ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 12/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Composition de la poudre

Cytarabine.... 100 mg

Pour un flacon de 100 mg de poudre.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Leucémies aiguës myéloblastiques de ladulte et de lenfant.

·Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie.

·Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La posologie et le mode dadministration varient selon le protocole dassociations thérapeutiques utilisées.

Posologie

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés :

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies :

Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez ladulte et lenfant.

Induction :

Chimiothérapie dassociation (toujours avec une anthracycline, parfois avec dautres anti-néoplasiques) :

100 mg/m2 /j pendant 7 à 10 jours

Ou

200 mg/m2 /j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas déchec de la première.

Entretien et consolidation :

Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis dobtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec dautres antinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements dentretien.

Dans les traitements dentretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m2 /jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques :

Traitement dinduction et dentretien :

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes.

Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.

Traitement des localisations méningées par voie intrathécale :

A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à lhydrocortisone.

Pour lenfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2.

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.

Lalcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale ou pour une administration chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 dans Mode dadministration.

ADAPTATION POSOLOGIQUE :

·La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.

·Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

·Ladaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme).

·Habituellement le traitement est interrompu si :

oLes plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,

oLes polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm3.

·La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait dattendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

·Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres quhématologiques et en cas dassociation à dautres agents chimiothérapiques.

Mode dadministration

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration.

·Voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.

·Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection.

·Voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.

En cas d'utilisation par voie intrathécale, la reconstitution se fait avec du L.C.R. autologueou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Lalcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale ou dans le cas dune administration intraveineuse à fort dosage ou pour une administration chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique 4.3 et 4.4). La reconstitution se fait avec du L.C.R. autologueou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Quelle que soit la voie d'administration, l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d'effet toxique. Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituantsduprotocole.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de lenvironnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer dun ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. Lélimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Instruction pour une ouverture correcte des ampoules :

Important : lampoule est prélimée en un point de létranglement. La tache colorée sur lolive permet lorientation de celle-ci (figure 1). Saisir lampoule, le point coloré dirigé vers soi, lampoule souvre facilement en plaçant le pouce sur le point coloré et en exerçant une légère flexion du haut vers le bas (figure 2). Ne pas ouvrir lampoule au niveau du trait.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

·Aplasie médullaire préexistante.

·Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

·Patients avec une infection méningée évolutive.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

·Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle)

·Le solvant à base dalcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale ou intraveineuse à fort dosage. Dans les autres cas, la solution reconstituée avec ce solvant est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : Elle peut entrainer une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.

Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase dinduction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque linsuffisance médullaire médicamenteuse entraine une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1000/mm3. Il se peut que le nombre déléments figurés continue à diminuer après larrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de linsuffisance médullaire (infections résultant dune granulopénie et autre diminution des défenses de lorganisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : Comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induitune hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

Neurologie : des cas deffets indésirables neurologiques sévères allant de la céphalée à une paralysie, un coma et des épisodes de type accident vasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez les jeunes et les adolescents, à la suite de ladministration de cytarabine par voir intraveineuse en association à du méthotrexate par voie intrathécale.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma dadministration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles (voir rubrique 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

Lassociation de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6) :

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6) :

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue dune conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité datteinte de la fertilité.

Toxicité liée à lalcool benzylique

Une ampoule de solvant de 5 ml contient 47,25 mg dalcool benzylique.

Ce solvant ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale ou intraveineuse à fort dosage, et chez les nouveau-nés et enfants de moins de 3 ans

Dans les autres cas, la solution reconstituée avec ce solvant peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusquà 3 ans.

Lalcool benzylique, un conservateur, a été associé à des événements indésirables graves y compris un syndrome de respiration haletante (ou « gasping syndrome ») et des décès au sein de la population pédiatrique.

Bien quaux doses thérapeutiques usuelles, les quantités dalcool benzylique administrées sont considérablement plus faibles que celles qui sont à lorigine du syndrome de respiration haletante, la quantité minimale dalcool benzylique à laquelle une toxicité peut survenir nest pas connue.

Le risque de toxicité par lalcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité de détoxification hépatique du produit.

Les prématurés et les nouveau-nés de faibles poids ont davantage de risque de développer une telle toxicité.

La reconstitution se fait avec du L.C.R. autologueou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Voie intrathécale : La cytarabine, lorsquelle est administrée par voie intrathécale, peut être associée à des nausées, des vomissements et à une grave toxicité du système nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant une cécité et dautres toxicités neurologiques.

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle validée et dêtre très prudent chez les patients ayant reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal. Voir rubrique 4.8.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions médicamenteuses :

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, sil est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de loreille externe ont été rapportés lors de lexposition au premier trimestre de grossesse. En cas dexposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue dictère, dinsuffisance médullaire et dhyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Lalcool benzylique, présent dans le solvant, traverse la barrière placentaire.

Allaitement

Lexcrétion de la cytarabine dans le lait maternel nest pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entrainés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de lallaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue dune conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité datteinte de la fertilité.

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans lavis dun professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité demploi

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Infections et infestations :

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à lutilisation de la cytarabine seule ou en association avec dautres médicaments immunosuppresseurs affectant limmunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à dautres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine

Affections gastro-intestinales :

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite dune perfusion rapide.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec dautres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations :

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations:

très fréquent

Septicémie, pneumonie, infection a

fréquence indéterminée

cellulite au point dinjection

Affections hématologiques et du système lymphatique:

très fréquent

Aplasie, Insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, diminution du taux de réticulocytes

Affections du système immunitaire

fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique, dème allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux:

fréquence indéterminée

Neurotoxicité, névrite, étourdissements, maux de tête

Affections oculaires :

fréquence indéterminée

Conjonctivite (voir syndrome cytarabine) b

Affections cardiaques:

fréquence indéterminée

Péricardite, bradycardie sinusale

Affections vasculaires:

fréquence indéterminée

Thrombophlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

rare

Pneumopathie interstitielle

fréquence indéterminée

Dyspnée, douleur oropharyngée

Affections gastro-intestinales:

très fréquent

Stomatite, ulcère buccal, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, mucite

fréquence indéterminée

Pancréatite, ulcère de lsophage, sophagite

Affections hépatobiliaires:

très fréquent

Fonction hépatique anormale

fréquence indéterminée

Ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

très fréquent

Alopécie, rash

fréquent

Ulcère cutané

fréquence indéterminée

Syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit, éphélides, dermite exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

très fréquent

Syndrome cytarabine

Affections du rein et des voies urinaires

fréquence indéterminée

Insuffisance rénale, rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

fréquence indéterminée

Aménorrhée, azoospermie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

très fréquent

Pyrexie

fréquence indéterminée

Réaction au site dinjection c

Investigations:

très fréquent

Biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal

rare

Hyperuricémie

aInfections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires,parfois mortelles

b peut apparaitre avec une éruption et peut être hémorragique en cas de thérapie à forte dose

c douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée

Description deffets indésirables particuliers

Effets indésirables associés à la voie intrathécale :

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors dadministrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors dassociation dinjection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Effets indésirables associés aux fortes doses :

Affections du système nerveux :

Toxicité neurologique à forte dose.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être dapparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu dautres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et dêtre très prudent chez les patients ayant déjà été traité par radiothérapie ou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble associée au débit rapide dadministration.

Affections oculaires :

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections cardiaques :

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à lutilisation expérimentale dun traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un dème pulmonaire ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et Infestations:

fréquence indéterminée

Abcès hépatique

Affections du système nerveux :

très fréquent

Trouble cérébral, trouble cérébelleux, somnolence

fréquence indéterminée

Coma, convulsion, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique

Affections oculaires :

très fréquent

Affection de la cornée

Affections cardiaques :

fréquence indéterminée

Cardiomyopathie a

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

très fréquent

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, dème pulmonaire, toxicité pulmonaire

Affections gastro-intestinales :

fréquent

Colite nécrosante

fréquence indéterminée

Nécrose gastro-intestinale, pneumatose de lintestin, péritonite

Affections hépatobiliaires :

fréquence indéterminée

Atteinte hépatique, hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

fréquent

Desquamation cutanée

a pouvant entrainer le décès

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site Internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il nexiste pas dantidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV dune heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques Antimétabolites Analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC01

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif lARA-CTP qui incorporé à lADN en bloque la synthèse. La molécule dADN comprenant de lARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de lADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

Lutilisation de hautes doses de cytarabine a montré quelles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit.

Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

·augmentation de la quantité de substrat,

·augmentation du pool intracellulaire dARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire dARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 8,02 µg/ml et 35 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

·la T ½ A est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

·la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif :

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d'autres mécanismes interviennent.

Catabolisme :

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable dune toxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Solvant : alcool benzylique, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et lhémisuccinate de méthylprednisolone.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Sassurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de lassocier à toute autre substance.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant reconstitution : 5 ans.

La solution reconstituée de cytarabine ne contient aucun agent antimicrobien. Il est par conséquent recommandé que la reconstitution soit effectuée immédiatement avant lutilisation de la solution injectable et que la perfusion soit commencée dès que possible.

La perfusion doit être terminée dans les 24 heures qui suivent la reconstitution et toute solution non utilisée doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Poudre :

Flacon en verre incolore de type I de 10 ml contenant 100 mg de poudre fermé par un bouton en caoutchouc bromobutyle.

Solvant :

Ampoule en verre incolore de type I de 5 ml.

Boîtes de 1 et de 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

La reconstitution doit s'effectuer à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille d'un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalent à 21 Gauges). L'utilisation d'une aiguille de diamètre supérieur risquerait d'entraîner la chute du bouchon ou de fragments de bouchon dans le flacon.

A laide de laiguille, percez au centre de lopercule de façon perpendiculaire au bouchon selon le schéma donné ci-dessous :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 302 672 1 9 : flacon de 10 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable ampoule de 5 ml (verre incolore) de solvant, boîte de 1.

·34009 553 151 2 4 : flacon de 10 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable ampoule de 5 ml (verre incolore) de solvant, boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 12/05/2017

Dénomination du médicament

ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?

3. Comment utiliser ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques Antimétabolites Analogues de la pyrimidine. (L. Antinéoplasique et immunomodulateur) - code ATC : L01BC01

Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est utilisé dans le traitement de certaines maladies du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à la cytarabine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·Allaitement.

·Encéphalopathies dégénératives et toxiques (affections neurologiques), notamment après lemploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

·Aplasie médullaire préexistante (appauvrissement de la moelle osseuse en cellules sanguines).

·Patients avec une infection méningée évolutive.

·En association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (Voir Autres médicaments et ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable).

Le solvant à base dalcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale. Dans les autres cas, la solution reconstituée avec ce solvant est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans ou pour une administration intraveineuse à fort dosage.

Avertissements et précautions

·Le traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Celle-ci comporte habituellement un examen clinique et des examens biologiques notamment numération formule sanguine, myélogramme (examen de la moelle osseuse), taux dacide urique.

·Les fonctions hépatique et rénale seront aussi surveillées.

·Si vous avez reçu un traitement radiothérapique, nomettez pas de le signaler à votre médecin.

·Si vous présentez une insuffisance médullaire, ce médicament ne vous sera administré quen cas de nécessité absolue et des examens supplémentaires seront réalisés en particulier au début du traitement.

·Si vous devez vous faire vacciner, vous devez impérativement prévenir votre médecin traitant que vous suivez un traitement avec ARACYTINE.

·Ce médicament doit être évité en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (utilisés dans le traitement de lépilepsie).

·Si votre traitement par ARACYTINE est administré concomitamment à du méthotrexate par voie intrathécale.

Une ampoule de solvant de 5 ml contient 47,25 mg dalcool benzylique.

Ce solvant ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale ou dune administration intraveineuse à fort dosage.

Dans les autres cas, la solution reconstituée avec ce solvant peut provoquer des réactions toxiques et des réactions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusquà 3 ans.

Autres médicaments et ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec :

·Les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Ce médicament DOIT ETRE EVITE en association avec :

·La phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie).

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ce médicament est contre-indiqué pendant lallaitement.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent : Ne pas conduire sans lavis dun professionnel de santé.

ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable contient de lalcool benzylique

Lalcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale.

3. COMMENT UTILISER ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?  Retour en haut de la page

Posologie

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de létat clinique du patient (hématologique, extra-hématologique, hépatique et rénal).

Le traitement doit être adapté à chaque cas.

Mode et voie dadministration

Ce médicament peut être administré par différentes voies dadministration :

·voie intraveineuse,

·voie sous-cutanée,

·voie intrathécale.

En cas dutilisation par voie intrathécale, la reconstitution se fait avec du LCR autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; lutilisation doit être immédiate.

Lalcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas dune administration intrathécale.

A lattention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant dassurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin déviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas dinjection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Instruction pour une ouverture correcte des ampoules :

Important : lampoule est prélimée en un point de létranglement. La tache colorée sur lolive permet lorientation de celle-ci (figure 1). Saisir lampoule, le point coloré dirigé vers soi, lampoule souvre facilement en plaçant le pouce sur le point coloré et en exerçant une légère flexion du haut vers le bas (figure 2). Ne pas ouvrir lampoule au niveau du trait.

DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Incompatibilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et lhémisuccinate de méthylprednisolone.

Si vous avez utilisé plus de ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable que vous nauriez dû :

Il nexiste pas dantidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV dune heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez dutiliser ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent :

Des effets indésirables très fréquents (pouvant apparaître chez plus de 1 patient sur 10) :

·Des infections :

oinfection généralisée (septicémie),

oinfection des poumons (pneumonie),

oautres infections (pouvant être virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et dans certains cas mortelles).

·Des modifications du bilan sanguin :

odiminution des globules blancs dans le sang (leucopénie) ou diminution de certains globules blancs dans le sang (neutropénie), pouvant saccompagner de frissons et de fièvre, qui nécessitent immédiatement un avis médical. Elle peut être responsable dinfection.

odiminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie) pouvant saccompagner de saignements qui nécessitent immédiatement un avis médical,

odiminution des globules rouges (anémie, anémie mégaloblastique, diminution du taux de réticulocytes),

oappauvrissement de la moelle osseuse en cellules sanguines (aplasie) ou défaillance de la production de ces cellules par la moelle osseuse (insuffisance médullaire)

·Des effets digestifs :

onausées, vomissements, diarrhée,

oulcération ou inflammation (stomatite) au niveau de la bouche,

oulcération ou inflammation au niveau anal,

oinflammation des muqueuses (mucite),

odouleurs abdominales.

·Des effets au niveau du foie : fonctionnement du foie anormal.

·Des effets au niveau de la peau : rash, perte des cheveux.

·Des effets généraux :

ole syndrome cytarabine peut apparaître 6 à 12 heures après l'administration du produit, se caractérise par un ensemble de troubles associant température, douleurs musculaires et osseuses, parfois douleurs de la poitrine, inflammation des conjonctives, éruption cutanée et sensation de malaise général. Ces troubles peuvent dans certains cas être atténués et même prévenus par l'administration de médicaments contenant des corticoïdes.

ofièvre (pyrexie).

·Des effets au niveau des analyses biologiques : biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal.

Des effets indésirables fréquents (pouvant apparaître chez 1 à 10 patients sur 100) :

·Des effets sur le métabolisme et la nutrition : diminution de lappétit.

·Des effets au niveau de la peau : ulcère de la peau.

Des effets indésirables rares (pouvant apparaître chez 1 à 10 patients sur 10 000) :

·Des effets pulmonaires : infection pulmonaire (pneumopathie interstitielle),

·Des effets au niveau des analyses biologiques : augmentation de lacide urique dans le sang (hyperuricémie).

Des effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·Des infections : inflammation dune couche profonde de la peau (cellulite) au point dinjection.

·Des effets sur le système immunitaire :

oréactions allergiques graves (réactions anaphylactiques),

odème allergique.

·Des effets sur le système nerveux :

oneurotoxicité,

oinflammation dun nerf (névrite),

oétourdissements,

omaux de tête.

·Des effets au niveau des yeux : inflammation de la conjonctive (conjonctivite se référer ci-dessus au syndrome cytarabine).

·Des effets cardiaques : inflammation de lenveloppe du cur (péricardite), ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie sinusale).

·Des effets vasculaires : inflammation des veines dans lesquelles se forme un caillot (thrombophlébite).

·Des effets pulmonaires : difficulté à respirer (dyspnée), douleur oropharyngée.

·Des effets digestifs :

oulcération de lsophage,

oinflammation de lsophage (sophagite),

oinflammation du pancréas (pancréatite).

·Des effets au niveau du foie : jaunisse (ictère).

·Des effets au niveau de la peau :

oéruption cutanée des paumes des mains- et plantes des pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire),

ourticaire,

odémangeaison (prurit),

otaches brunes (éphélides),

oinflammation de la peau accompagnée de desquamation (dermite exfoliative).

·Des effets sur le rein :

odéfaillance des fonctions rénales (insuffisance rénale),

odifficulté à évacuer lurine (rétention urinaire).

·Des effets sur la reproduction :

oabsence de règles (aménorrhée),

oabsence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie).

·Des effets généraux et au site dinjection : réaction au site dinjection (douleur et inflammation).

Au cours du traitement avec de fortes doses seulement, il est possible que surviennent :

Des effets indésirables très fréquents (pouvant apparaître chez plus de 1 patient sur 10) :

·Des effets sur le système nerveux :

otroubles au niveau de cerveau,

otroubles au niveau du cervelet pouvant être dintensité légère, se manifestant par des troubles de la prononciation (dysarthrie) ou des mouvements involontaires des yeux (nystagmus), à grave, se manifestant par une difficulté à coordonner les mouvements (ataxie sévère parfois dapparition retardée et dans certains cas définitive),

osomnolence.

·Des effets au niveau des yeux : affection de la cornée.

·Des effets pulmonaires pouvant dans certains cas être graves, parfois fatals :

osyndrome de détresse respiratoire aiguë,

odème pulmonaire,

otoxicité pulmonaire.

Des effets indésirables fréquents (pouvant apparaître chez 1 à 10 patients sur 100) :

·Des effets digestifs : inflammation du côlon (colite nécrosante)

·Des effets au niveau de la peau : desquamation cutanée.

Des effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·Au niveau du foie : abcès du foie.

·Au niveau du système nerveux :

ocoma,

oconvulsions,

osensation de faiblesse au niveau des membres (neuropathie motrice périphérique),

operte de la sensibilité au toucher ou troubles de la sensibilité (fourmillements, picotements, sensations douloureuses, sensation de chaud ou de froid) au niveau des membres (neuropathie sensitive périphérique).

·Au niveau cardiaque : maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie) pouvant entraîner la mort.

·Au niveau digestif :

onécrose gastro-intestinale,

ogroupe de kystes gazeux dans lépaisseur de la paroi de lintestin (pneumatose de lintestin),

oinflammation de labdomen (péritonite).

·Au niveau hépatobiliaire :

oatteinte du foie,

oaugmentation du taux sanguin de bilirubine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le conditionnement extérieur. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Durée de conservation après reconstitution : 48 heures à température inférieure à 25°C.

La solution reconstituée ne contenant aucun agent antimicrobien, il est recommandé que la reconstitution soit effectuée immédiatement avant lutilisation de la solution injectable et que la perfusion soit commencée dès que possible.

La perfusion doit être terminée dans les 24 heures qui suivent la reconstitution, et toute solution non utilisée doit être jetée

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Cytarabine 100,00 mg

Pour un flacon.

·Les autres composants sont :

Composition du solvant :

Alcool benzylique, eau pour préparation injectable.

Pour une ampoule.

Quest-ce que ARACYTINE 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous la forme dune poudre et dun solvant pour solution injectable en flacon + ampoule.

Boîte de 1 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER PFE FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  Retour en haut de la page

actavis italy s.p.a.

via pasteur, 10

20014 nerviano (MI)

italie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : {MM/AAAA}

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

La reconstitution doit s'effectuer à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille d'un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalent à 21 Gauges). L'utilisation d'une aiguille de diamètre supérieur risquerait d'entraîner la chute du bouchon ou de fragments de bouchon dans le flacon.

A laide de laiguille, percez au centre de lopercule de façon perpendiculaire au bouchon selon le schéma donné ci-dessous :

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Source : ANSM

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