ACTIVELLE, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 30/10/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ACTIVELLE, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Estradiol anhydre (sous forme d'estradiol hémihydraté) ............. 1,0 mg

Acétate de noréthistérone ......... 0,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient : lactose monohydraté (37,5 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe de 6 mm de diamètre, gravé « NOVO 288 » d'un côté et avec le logo APIS de l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus dun an.

Prévention de lostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de lostéoporose.

Lexpérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

ACTIVELLE est un produit d'hormonothérapie substitutive combinée continue conçu pour être utilisé chez les femmes qui ont un utérus intact. Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure du jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans lindication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué si après 3 mois de traitement le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de traitement hormonal substitutif (THS) ou chez les femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutive combinée continue, le traitement par ACTIVELLE peut être débuté n'importe quel jour. Chez les femmes précédemment traitées par THS séquentiel, le traitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui suivent lheure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. Loubli dune dose peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédents de tumeurs malignes estrogéno-dépendantes (exemple : cancer de lendomètre) ;

·Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

·Hyperplasie endométriale non traitée ;

·Antécédent daccident thromboembolique veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

·Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

·Antécédent daccident thromboembolique artériel ou accident thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

·Affection hépatique aiguë ou antécédents daffection hépatique, jusquà la normalisation des tests hépatiques ;

·Hypersensibilité connue à lun des principes actifs ou à lun des excipients ;

·Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions demploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes devront être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils dimagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par ACTIVELLE, en particulier :

·Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose

·Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous)

·Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré dhérédité pour le cancer du sein

·Hypertension artérielle

·Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique)

·Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

·Lithiase biliaire

·Migraines ou céphalées (sévères)

·Lupus érythémateux disséminé

·Antécédent dhyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

·Epilepsie

·Asthme

·Otospongiose

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication (voir rubrique 4.3) ou dans les cas suivants :

·Ictère ou altération de la fonction hépatique

·Augmentation significative de la pression artérielle

·Céphalée de type migraine inhabituelle

·Grossesse

Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre est augmenté en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. Le risque de cancer de lendomètre chez les utilisatrices destrogènes seuls est multiplié par 2 à12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose destrogènes (voir rubrique 4.8). Après larrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Lajout dun progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base destrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou sils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base destrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Lessai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient significative après environ 3 années d'utilisation, mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après larrêt du traitement.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Lutilisation à long terme (au moins 5-10 ans) dun THS à base destrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique 4.8).

Des études, incluant létude WHI, suggèrent que lutilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), cest-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, lutilisation dun THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent lutilisation destrogènes, lâge avancé, une chirurgie lourde, limmobilisation prolongée, lobésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il nexiste pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, larrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant lintervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de lutilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après linitiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux dune jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il nexiste pas de données détudes contrôlées randomisées démontrant une protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base destrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de lutilisation dun THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de lâge, le nombre de cas supplémentaires dus à lutilisation dun THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec lâge.

Accidents vasculaires cérébraux

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque daccident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif névolue pas avec lâge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base dAVC étant fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions demploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas daugmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

Le THS naméliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par lutilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Les médicaments inhibant lactivité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des constituants dACTIVELLE.

Ladministration concomitante de ciclosporine et dACTIVELLE peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

ACTIVELLE na pas dindication au cours de la grossesse.

La découverte dune grossesse au cours du traitement par ACTIVELLE, comprimé pelliculé impose larrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le ftus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de ftus femelles ont été observés.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques nont pas mis en évidence deffet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques destrogènes et de progestatifs.

Allaitement

ACTIVELLE na pas dindication au cours de lallaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

ACTIVELLE na pas deffet connu sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Expérience clinique

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec ACTIVELLE sont des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes. Les saignements vaginaux surviennent habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires surviennent en général après quelques mois de traitement. Les effets secondaires observés lors des études cliniques randomisées, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par ACTIVELLE par rapport au placebo et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

Système

Effets indésirables très fréquents

≥ 1/10

Effets indésirables fréquents

≥ 1/100 ; < 1/10

Effets indésirables peu fréquents

≥ 1/1000 ;

< 1/100

Effets indésirables rares

≥ 1/10 000 ;

< 1/1000

Infections et infestations

Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « Affections des organes de reproduction et du sein »

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité, voir aussi « Affections de la peau et du tissu sous-cutané »

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rétention hydrique, voir aussi « Troubles généraux et anomalies au site dadministration »

Affections psychiatriques

Dépression ou aggravation de la dépression

Nervosité

Affections du système nerveux

Céphalée, migraine ou aggravation de la migraine

Affections vasculaires

Thrombophlébite superficielle

Maladie thrombo-embolique veineuse profonde, embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Nausées

Douleur abdominale, gêne ou gonflement abdominal.

Flatulence ou ballonnement

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, Hirsutisme

Acné

Prurit ou urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur dorsale

Crampes aux membres inférieurs

Affections des organes de reproduction et du sein

Douleur ou tension mammaire

Hémorragie vaginale

dème mammaire ou hypertrophie mammaire Apparition, réapparition ou aggravation de fibromes utérins

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Oedème périphérique

Inefficacité du médicament

Investigations

Prise de poids

Expérience post-commercialisation

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement imputables à ACTIVELLE. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil post-commercialisation des effets indésirables est susceptible dêtre sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :

·Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de lendomètre

·Affections du système immunitaire : réactions dhypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique)

·Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido

·Affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral

·Affections oculaires : troubles visuels

·Affections cardiaques : infarctus du myocarde

·Affections vasculaires : aggravation de lhypertension

·Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement

·Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive dune lithiase biliaire

·Affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, exanthème, dème angioneurotique

·Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal

·Investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle

Dautres effets indésirables ont été rapportés dans la littérature lors de ladministration dun traitement estroprogestatif :

·troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

·probable démence après 65 ans (pour des informations complémentaires, voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

·Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

·Laugmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociations estroprogestatives.

·Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude « Million Women Study » Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans *2

Risque relatif #

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Association estroprogestative

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

# Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée dutilisation

Note : puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre au sein de lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Études WHI aux États-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1 000 femmes

dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0,8 (0,7 1,0)

-4 (-6 0)*3

Estrogène et progestatif CEE+MPA

50-79

14

1,2 (1,0 1,5)

+4 (0 9)

Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il nétait pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

2 *Issu des taux dincidence de base dans les pays développés

3 *Étude WHI chez des femmes hystérectomisées, nayant pas montré daugmentation du risque de cancer du sein

Risque de cancer de lendomètre

Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et nutilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, lutilisation dun THS à base destrogènes seuls nest pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, laugmentation du risque de cancer de lendomètre dépendait de la durée de traitement à base destrogènes seuls et de la dose destrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

Lajout dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans létude « Million Women Study », lutilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

Lutilisation à long terme dun THS à base destrogènes seuls et dune association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de lovaire. Dans létude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque daccident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue dun accident thromboembolique veineux, cest-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Études WHI : risque additionnel daccident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale *4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Association estroprogestative orale

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

4 *Étude chez des femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque daccident vasculaire cérébral ischémique

Lutilisation dun THS à base destrogènes seuls ou dune association estroprogestative est associée à une augmentation jusquà 1,5 fois du risque relatif dAVC ischémique. Le risque dAVC hémorragique nest pas augmenté lors de lutilisation dun THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de lâge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.4).

Études WHI combinées : risque additionnel dAVC*5 sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

5*il na pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes en association fixe (système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G03FA01

Estradiol : le principe actif, 17 ß estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à lestradiol endogène humain. Il remplace larrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse ayant des effets similaires à ceux de la progestérone, hormone sexuelle féminine naturelle. Les estrogènes stimulent la croissance de lendomètre et majorent le risque dhyperplasie et de cancer de lendomètre. Lassociation dun progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque dhyperplasie de lendomètre induit par les estrogènes.

Lors des essais cliniques, ladjonction du composant acétate de noréthistérone a accru leffet de soulagement des symptômes vasomoteurs par rapport à lutilisation du 17ß-estradiol seul.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu durant les premières semaines de traitement.

ACTIVELLE est un traitement hormonal substitutif combiné continu prescrit dans le but déviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 9 à 12 mois de traitement, environ 90 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de « spotting »). Des saignements et/ou des spottings apparaissent chez 27 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 10 % au cours du 10ème au 12ème mois de traitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. Leffet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A larrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de létude WHI et dune méta-analyse de plusieurs études montrent que lutilisation dun traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et dautres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Les effets dACTIVELLE sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, comparatives versus placebo (n = 327 dans une étude incluant 47 patientes sous ACTIVELLE et 48 sous KLIOGEST (2 mg destradiol associés à 1 mg dacétate de noréthistérone) ; et n = 135 dans une autre étude incluant 46 patientes sous ACTIVELLE). Lensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 500 à 1000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, ACTIVELLE a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de lensemble du squelette.

Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après 2 ans de traitement par ACTIVELLE, laugmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral était respectivement de 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % et 4,3 ± 0,7 % (moyenne ± écart moyen). Elle était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et 5,0 ± 0,9 % avec un traitement combiné à forte dose contenant 2 mg destradiol et 1 mg dacétate de noréthistérone (KLIOGEST). La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 87 % des femmes sous ACTIVELLE et 91 % sous KLIOGEST après deux ans de traitement. Dans une étude réalisée chez des femmes ménopausées âgées de 58 ans en moyenne, le traitement pendant deux ans par ACTIVELLE a induit une augmentation de la densité minérale osseuse de 5,9 ± 0,9 % au niveau du rachis lombaire, de 4,2 ± 1,0 % au niveau de la hanche, de 2,1 ± 0,6 % au niveau du radius distal et de 3,7 ± 0,6 % pour lensemble du squelette.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après l'administration orale de 17 ß-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive du produit est rapide. Il subit un important effet de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration dune dose unique, le pic de concentration plasmatique destradiol denviron 35 pg/ml (21-52 pg/ml) est atteint en 5-8 heures. La demi-vie du 17 ß-estradiol est d'environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors quenviron 1-2 % sont sous forme non liée. Le métabolisme du 17ß-estradiol s'effectue principalement dans le foie et l'intestin mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier lestrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes. Les estrogènes sont éliminés par la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration dune dose unique le pic de concentration plasmatique denviron 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) est atteint en 0,5-1,5 heure. La demi-vie terminale de la NET est d'environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou glycuro-conjugués.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées nont pas été étudiées.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison dune différence importante entre espèces animales et entre lanimal et lhomme, les données des études précliniques ne peuvent être entièrement appliquées à lutilisation des estrogènes chez lhomme.

Lestradiol et le valérate destradiol possèdent un effet embryotoxique à des doses relativement faibles sur des modèles animaux expérimentaux; des malformations du système uro-génital et des féminisations de ftus masculins ont été observées.

La noréthistérone, comme dautres progestatifs, a entraîné une virilisation de ftus femelles de rats et de singes. Des effets embryotoxiques ont été observés lors de ladministration de doses élevées de noréthistérone.

Les données précliniques de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénèse nont pas mis en évidence deffet autre que les effets connus et déjà cités dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, amidon de maïs, copovidone, talc, stéarate de magnésium

Pelliculage: hypromellose, talc, triacétate de glycérol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

1 x 28 comprimés et 3 x 28 comprimés dans un distributeur journalier.

Le distributeur journalier contenant 28 comprimés comprend 3 parties :

·un fond en polypropylène coloré opaque

·un couvercle circulaire en polystyrène transparent

·un cadran central en polystyrène coloré opaque

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NOVO NORDISK

100, avenue du general de gaulle

cur defense

92400 courbevoie

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·348 799-4: 28 comprimés en boîte avec distributeur (polypropylène - polystyrène).

·348 800-2: 3 x 28 comprimés en boîte avec distributeur (polypropylène - polystyrène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 30/10/2012

Dénomination du médicament

ACTIVELLE, comprimé pelliculé

Estradiol/acétate de noréthistérone

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'information à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ACTIVELLE, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ACTIVELLE, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ACTIVELLE est un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu. ACTIVELLE contient de lestradiol et de lacétate de noréthistérone.

Indications thérapeutiques

ACTIVELLE est indiqué chez les femmes ménopausées ayant un utérus intact et dont les dernières règles remontent à plus dun an.

Les comprimés contiennent 2 hormones sexuelles : lestradiol 1 mg (estrogène identique à celui fabriqué par les ovaires) et lacétate de noréthistérone 0,5 mg (progestatif qui agit de façon similaire à la progestérone fabriquée par le corps humain).

ACTIVELLE est indiqué :

·dans le traitement des troubles dus au déficit en estrogènes survenant à larrêt des règles (ménopause), tels que bouffées de chaleur, sueurs nocturnes et sécheresse vaginale.

·dans la prévention de lostéoporose (perte de tissu osseux) post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture et présentant, soit une intolérance, soit une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de lostéoporose.

Lexpérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Bilans médicaux

Avant de commencer à prendre ACTIVELLE, votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés au traitement (voir aussi section 4Autres effets indésirables des THS). Il évaluera si le traitement vous convient avant de commencer le traitement et régulièrement en cours de traitement.

Votre médecin effectuera un examen clinique. Celui-ci inclut un examen de vos seins et éventuellement un examen abdominal ou interne, si nécessaire.

Votre médecin vous informera de la fréquence des bilans périodiques que vous devrez faire en fonction de votre état de santé général.

Si vous avez des parents proches (mère, sur, grand-mère maternelle ou paternelle), qui ont souffert dune maladie grave comme par exemple des caillots sanguins ou un cancer du sein, vous pouvez avoir un risque plus élevé de développer ces maladies. Vous devez donc toujours prévenir votre médecin de toute maladie grave que vos proches pourraient avoir. Vous devez également prévenir votre médecin de toute anomalie que vous pourriez constater concernant vos seins.

Une fois que vous avez commencé à prendre ACTIVELLE, vous devez être régulièrement suivie par votre médecin (au moins une fois par an). Lors de ces visites de contrôle, votre médecin doit discuter avec vous des bénéfices et des risques liés à la poursuite du traitement par ACTIVELLE.

Comme pour les bilans réguliers avec votre médecin, assurez-vous de :

·Contrôler régulièrement vos seins, soyez attentive à toute modification de la peau (creux, plissements), du mamelon, ou toute grosseur que vous pourriez voir ou sentir.

·Faire régulièrement une radiographie des seins (mammographie) et un frottis cervical.

Si vousdevez faire un bilan sanguin, prévenez que vous prenez ACTIVELLE, car les estrogènes peuvent modifier les résultats de certains tests de laboratoire.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, parlez-en à votre médecin. Vous pourriez avoir besoin darrêter ACTIVELLE 4 à 6 mois avant lopération afin de réduire le risque de formation dun caillot sanguin. Votre médecin vous indiquera quand reprendre votre traitement.

Contre-indications

Ne prenez jamais ACTIVELLE, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

Si vous êtes dans une des situations suivantes, prévenez votre médecin. Ne commencez jamais à prendre ACTIVELLE :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à lestradiol, à lacétate de noréthistérone, ou à lun des autres composants dACTIVELLE (voir section 6, Informations supplémentaires).

·Si vous avez, avez eu ou si votre médecin pense que vous pourriez avoir un cancer du sein,

·Si vous avez un cancer de la muqueuse utérine (endomètre), ou si votre médecin pense que vous pourriez avoir un cancer sensible aux estrogènes.

·Si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués.

·Si vous avez une hyperplasie de lendomètre (épaississement exagéré de la muqueuse utérine) qui nest pas traitée.

·Si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (accident thrombo-embolique veineux), dans la jambe (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire).

·Si vous avez un trouble de la coagulation sanguine (trouble thrombophilique tel quun déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).

·Si vous avez ou avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou si vous avez une angine de poitrine.

·Si vous avez ou avez eu des problèmes de foie et que vos tests de fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.

·Si vous avez un problème sanguin rare appelé porphyrie qui est à transmission familiale (héréditaire).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ACTIVELLE, comprimé pelliculé:

Prévenez votre médecin si vous avez (ou avez eu) une des affections suivantes. Il pourra décider de vous voir plus souvent afin que des contrôles soient effectués. Dans de rares cas, ces affections peuvent récidiver ou saggraver au cours du traitement par ACTIVELLE :

·Si vous avez une affection de la muqueuse utérine comme des fibromes, de lendométriose ou si vous avez eu une hyperplasie de lendomètre (épaississement exagéré de la muqueuse utérine).

·Si vous avez des facteurs de risque de développer des caillots sanguins (voir le paragraphe Caillots sanguins dans les veines) (ces facteurs de risque et les symptômes de formation dun caillot sanguin sont détaillés dans la rubrique 4 Autres effets indésirables des THS).

·Sil existe des antécédents de cancer du sein, ou dautres cancers sensibles aux estrogènes (cancer de lendomètre) dans votre famille proche.

·Si vous avez une tension artérielle élevée.

·Si vous avez destroubles hépatiques comme un adénome du foie (tumeur bénigne).

·Si vous avez destroubles rénaux ou cardiaques.

·Si vous avez un diabète ou des calculs biliaires.

·Si vous avez une épilepsie ou de lasthme.

·Si vous avez des migraines ou des maux de tête sévères.

·Si vous avez un lupus érythémateux disséminé(LED, maladie du système immunitaire qui peut affecter de nombreux organes).

·Si vous avez des taux sanguins élevés de lipides (hypertriglycéridémie).

·Si vous avez une otospongiose (perte de laudition parfois liée à une grossesse).

·Si vous avez une intolérance au lactose.

Arrêtez de prendre ACTIVELLE, comprimé pelliculé :

Si vous êtes dans une des situations suivantes, arrêtez de prendre ACTIVELLE et contactez immédiatement votre médecin :

·Si vous avez des maux de tête de type migraine pour la première fois.

·Si vous avez les yeux et la peau jaune (jaunisse) ou si vous avez dautres problèmes hépatiques.

·Si votre tension artérielle augmente de façon significative lors de votre traitement avec ACTIVELLE (les symptômes dune hypertension artérielle sont par exemple, mal de tête, fatigue et vertiges).

·Si vous avez des signes traduisant la présence dun caillot sanguin (gonflement douloureux et rougeur des jambes, douleur soudaine à la poitrine, difficulté à respirer).

·Si vous tombez enceinte.

·En cas de survenue dune des situations listées dans la section 2 « Ne prenez jamais ACTIVELLE »

ACTIVELLE et cancer

Epaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de lendomètre)

Chez les femmes qui ont toujours leur utérus et prenant un THS à base destrogènes seuls pendant une durée prolongée, le risque dépaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de lendomètre) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de lendomètre) est accru.

Prendre un progestatif en plus de lestrogène, comme avec ACTIVELLE, vous protège de ce risque supplémentaire.

Pour comparaison

Chez les femmes qui ont toujours leur utérus et qui ne prennent pas de THS, 5 sur 1000 auront un cancer de lendomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes de 50 à 65 ans qui ont toujours leur utérus et qui prennent un THS à base destrogènes seuls, le nombre de cas supplémentaires peut varier de 5 à 55 sur 1000 utilisatrices selon la dose et la durée du traitement.

La prise dun progestatif en plus de lestrogène pendant au moins 12 jours lors de chaque cycle de 28 jours apporte une protection contre ce risque supplémentaire.

Cancer du sein

Les données suggèrent que la prise dun THS estroprogestatif combiné et aussi potentiellement dun THS à base destrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de la prise du THS. Le risque supplémentaire devient significatif au bout de 3 ans environ.

Toutefois, à larrêt du traitement, il retourne à la normale en quelques années (5 tout au plus).

Pour comparaison :

Selon une étude, chez les femmes âgées de 50 à 65 ans qui ne prennent pas de THS, 9 à 12 sur 1000 en moyenne auront un cancer du sein diagnostiqué sur une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 à 65 ans prenant un THS estroprogestatif pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires sera de 6 sur 1000 utilisatrices.

Daprès une autre étude, chez les femmes de 50 à 79 ans ne prenant pas de THS, 14 sur 1000 en moyenne auront un cancer du sein diagnostiqué sur une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans prenant un THS estroprogestatif sur 5 ans, le nombre de cas supplémentaires sera de 4 sur 1000 utilisatrices.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Un risque légèrement accru de cancer de lovaire a été rapporté chez les femmes prenant un THS à base destrogènes seuls pendant au moins 5 à 10 ans. Des études suggèrent que lutilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur.

Pour les femmes prenant un THS sur 5 ans, il y aura un cas supplémentaire par 2500 utilisatrices.

Effet du THS sur le cur et la circulation sanguine

Caillots sanguins dans les veines (thromboses veineuses)

Le risque de formation de caillots sanguins dans les veines est multiplié par environ 1,3 à 3 chez les utilisatrices de THS comparativement aux non-utilisatrices, en particulier au cours de la première année de traitement.

Les caillots sanguins ne sont pas toujours graves, mais si lun dentre eux atteint les poumons, il peut provoquer une douleur thoracique, un essoufflement, un collapsus et même la mort.

Vous avez généralement plus de risques davoir un caillot sanguin dans vos veines si vous êtes dans une ou plusieurs des situations suivantes. Informez votre médecin si lune de ces situations sapplique à vous :

·Vous êtes âgée

·Vous êtes enceinte ou vous avez eu un bébé récemment

·Vous prenez des médicaments contenant des estrogènes

·Vous ou lun de vos proches avez déjà eu un caillot sanguin dans une jambe, un poumon ou un autre organe

·Vous présentez un surpoids important

·Vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED)

·Vous souffrez dun problème de coagulation qui nécessite un traitement à long terme par un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins (anticoagulants)

·Vous êtes incapable de marcher ou de rester debout longtemps à cause dune opération chirurgicale lourde, dune blessure ou dune maladie (immobilisation prolongée)

·Vous avez un cancer

Pour comparaison

Si lon considère des femmes dans la cinquantaine qui ne prennent pas de THS, en moyenne, sur une période de 5 ans, 4 sur 1000 devraient développer un caillot dans une veine.

Pour des femmes dans la cinquantaine ayant pris un THS estroprogestatif pendant plus de 5 ans, le nombre de cas supplémentaires sera de 5 sur 1000 utilisatrices.

Maladie du cur (crise cardiaque)

Rien ne prouve quun THS puisse aider à éviter une crise cardiaque.

Les femmes de plus de 60 ans prenant un THS estroprogestatif ont légèrement plus de risques de développer une maladie cardiaque que celles ne prenant pas de THS.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le risque dAVC est environ 1,5 fois plus élevé chez les utilisatrices de THS comparativement aux non-utilisatrices. Le risque dAVC dépend fortement de lâge. Par conséquent, le nombre de cas supplémentaires dAVC dus à lutilisation dun THS augmentera avec lâge.

Pour comparaison :

Si lon considère les femmes dans la cinquantaine ne prenant pas de THS, en moyenne 8 sur 1000 devraient faire un AVC sur une période de 5 ans. Pour les femmes dans la cinquantaine prenant un THS, le nombre de cas supplémentaires sur 5 ans sera de 3 sur 1000 utilisatrices.

Autres affections médicales

Le THS na pas deffet préventif sur la perte de mémoire. Le risque de probable perte de mémoire pourrait être légèrement plus élevé chez les femmes débutant un THS après lâge de 65 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Certains médicaments peuvent réduire les effets dACTIVELLE :

·Médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine).

·Médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (comme la rifampicine et la rifabutine).

·Médicaments utilisés dans le traitement de linfection par le VIH (comme la névirapine, léfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir).

·Les préparation à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Certains médicaments peuvent augmenter les effets dACTIVELLE :

·médicaments contenant du kétoconazole (antifongique).

Ladministration concomitante de ciclosporine peut augmenter les taux circulants de ciclosporine dans le sang.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un médicament à base de plantes ou tout autre produit dit « naturel », parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication pendant la grossesse.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez Ie traitement et parlez-en à votre médecin.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication pendant lallaitement.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ACTIVELLE na pas dincidence sur lutilisation de machines ou sur la capacité à conduire.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: ACTIVELLE contient du lactose monohydraté. Si vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ACTIVELLE.

3. COMMENT PRENDRE ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Prenez un comprimé par jour, de préférence à la même heure chaque jour. Prenez le comprimé avec un verre deau.

Prenez un comprimé par jour sans interruption. A la fin des 28 jours de traitement, enchaîner directement avec les 28 jours de traitement suivants.

Vous pouvez débuter le traitement nimporte quel jour à votre convenance. Cependant, si vous passez dun autre THS avec lequel vous avez des saignements mensuels à ACTIVELLE, le traitement devra débuter dès la fin de vos saignements.

Votre médecin doit vous prescrire la plus faible dose avec la durée la plus courte possible qui permettra de diminuer vos symptômes. Contactez votre médecin si vos symptômes ne sont pas améliorés après 3 mois.

Mode et voie dadministration

1.Réglage de lindicateur du jour

Faites tourner le centre du distributeur jusquà ce que le jour de la semaine apparaisse en face de la petite languette en plastique.

2.Comment prendre le premier comprimé

Cassez la languette en plastique et faites sortir le premier comprimé.

3.Chaque jour

Faites simplement tourner le cadran transparent dun cran dans le sens des aiguilles dune montre comme indiqué par la flèche. Faites sortir le comprimé suivant. Rappelez-vous de ne prendre quun seul comprimé par jour.

Le cadran transparent ne peut tourner que lorsque le comprimé a été retiré de louverture.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d'ACTIVELLE, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris plus dACTIVELLE que vous nauriez dû, contactez votre médecin ou votre pharmacien. Les signes de surdosage avec ACTIVELLE peuvent se traduire par des nausées et des vomissements.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ACTIVELLE, comprimé pelliculé:

Si loubli dun comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent lheure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié. Si plus de 12 heures se sont écoulées, ne prenez pas le comprimé oublié et poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant le lendemain au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Loubli dune dose peut favoriser la survenue de saignements et de « spottings » si vous avez toujours votre utérus.

Risque de syndrome de sevrage

Effets pouvant apparaître lorsque le traitement par ACTIVELLE, comprimé pelliculé:

Si vous souhaitez arrêter de prendre ACTIVELLE, contactez dabord votre médecin. Il vous expliquera les effets liés à larrêt du traitement et pourra discuter des alternatives avec vous.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACTIVELLE, comprimé pelliculé est susceptible davoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Réactions allergiques(effet indésirable peu fréquent - survient chez 1 à 10 utilisatrices sur 1000)

Même si cet effet est peu fréquent, des réactions allergiques peuvent survenir. Elles peuvent inclure un ou plusieurs des symptômes suivants : urticaire, démangeaison, gonflement, difficulté respiratoire, baisse de la pression artérielle (pâleur et froideur de la peau, palpitations), sensation de vertiges, sueur, qui pourraient être des signes dun choc ou dune réaction anaphylactique. Si lun de ces symptômes se manifeste, arrêtez de prendre ACTIVELLE et consultez immédiatement un médecin.

Saignements avec ACTIVELLE

ACTIVELLE nentrainera pas de saignements mensuels réguliers. Au début du traitement, certaines femmes peuvent avoir des saignements vaginaux légers ou des « spottings ».

Si vous avez des métrorragies ou des « spottings », il ny a pas lieu de sinquiéter, notamment au cours des premiers mois de traitement.

Cependant, vous devez contactez votre médecin dès que possible :

·si les saignements continuent au-delà des 3 premiers mois.

·si les saignements débutent un certain temps après le début du traitement.

·si les saignements continuent après larrêt du traitement.

Au cours des examens réguliers avec votre médecin, celui-ci peut vous demander si des saignements vaginaux sont survenus pendant le traitement avec ACTIVELLE. Il peut vous être utile de noter la survenue de tout saignement dans un agenda.

La fréquence des éventuels effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :

·Très fréquent (survient chez plus d1 utilisatrice sur 10)

·Fréquent (survient chez 1 à 10 utilisatrices sur 100)

·Peu fréquent (survient chez 1 à 10 utilisatrices sur 1 000)

·Rare (survient chez 1 à 10 utilisatrices sur 10 000)

·Très rare (survient chez moins de 1 utilisatrice sur 10 000)

·Non connue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Effets indésirables très fréquents

·Douleur ou tension mammaire

·Saignements vaginaux

Effets indésirables fréquents

·Maux de tête

·Prise de poids causée par une rétention deau

·Inflammation vaginale

·Migraine, ou aggravation dune migraine existante

·Mycose vaginale

·Dépression ou aggravation dune dépression existante

·Nausées

·Gonflement des seins (dème mammaire)

·Douleur dorsale

·Aggravation, survenue ou récidive de fibromes utérins (tumeur bénigne)

·Gonflement des bras et des jambes (dème périphérique)

·Prise de poids

Effets indésirables peu fréquents

·Ballonnement, douleur abdominale, gêne ou gonflement abdominal ou flatulence

·Acné

·Chute de cheveux (alopécie)

·Pousse anormale de poils (de type masculin)

·Démangeaisons ou urticaire

·Inflammation dune veine (thrombophlébite superficielle)

·Crampes dans les jambes

·Inefficacité du médicament

·Réactions allergiques

·Nervosité

Effets indésirables rares

·Formation de caillots sanguins dans les vaisseaux des jambes ou des poumons (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

Effets indésirables très rares

·Cancer de la paroi de lutérus (cancer de lendomètre)

·Epaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de lendomètre)

·Augmentation de la pression artérielle ou aggravation dune hypertension artérielle

·Maladie de la vésicule biliaire, apparition, récidive ou aggravation de calculs biliaires

·Sécrétion excessive de sébum, éruption cutanée

·dème aigu ou dème récidivant (dème angioneurotique)

·Insomnie, vertiges, anxiété

·Troubles de la libido

·Troubles visuels

·Perte de poids

·Vomissements

·Brûlures destomac

·Démangeaisons vulvo-vaginales

·Crise cardiaque et accidents vasculaires cérébraux

Autres effets indésirables des THS

Les femmes prenant un THS ont un risque légèrement augmenté de développer les pathologies suivantes :

·Cancer du sein

·Epaississement exagéré de la muqueuse utérine ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale ou cancer de lendomètre)

·Cancer ovarien

·Caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (accident thromboembolique veineux)

·Maladie cardiaque

·Accident vasculaire cérébral

·Maladie de la vésicule biliaire

·Troubles cutanés et sous-cutanés :

oDécoloration de la peau (chloasma)

oAffection sévère de la peau qui peut toucher la bouche et dautres parties du corps (érythème polymorphe)

oGonflement de la peau, de couleur rouge-violacé, survenant au niveau des tibias, des cuisses, et moins fréquemment, au niveau des bras. Des douleurs des articulations et des muscles peuvent apparaître également (érythème noueux)

oTaches de couleur violette ou brun-rouge visibles à travers la peau (purpura vasculaire)

·Probable perte de mémoire si le THS est commencé après 65 ans.

Pour plus dinformations sur ces effets indésirables, consultez la section 2.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ACTIVELLE, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur l'étiquetage et sur l'emballage après « EXP »

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACTIVELLE, comprimé pelliculé ?

Les substances actives sont :

Estradiol anhydre (sous forme d'estradiol hémihydraté) ............. 1,0 mg

Acétate de noréthistérone ......... 0,5 mg

Pour 1 comprimé pelliculé.

Les autres composants sont:

Lactose monohydraté, amidon de maïs, copovidone, talc, stéarate de magnésium, hypromellose, triacétate de glycérol.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ACTIVELLE, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous la forme d'un comprimé pelliculé en distributeur journalier.

1 X 28 comprimés pelliculés.

3 X 28 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

NOVO NORDISK PHARMACEUTIQUE SAS

LE PALATIN

30, RUE DE VALMY

92800 PUTEAUX

Exploitant

NOVO NORDISK

cur defense

100 avenue du general de gaulle

92400 courbevoie

Fabricant

NOVO NORDISK A/S

DK-2880 BAGSVAERD

DANEMARK

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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