ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 24/09/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 4 mg dacide zolédronique monohydraté.

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,8 mg dacide zolédronique (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

·Traitement de lhypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont lexpérience de ladministration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg dacide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai daction du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de lhypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) :

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans lhypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de lalbumine ³ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg dacide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après lévaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose nest nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

A linitiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI chez des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance de la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI nest pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant linitiation du traitement, cest-à-dire ayant une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec lacide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant linitiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de ACIDE ZOLEDRONIQUE KABI est la suivante (voir aussi rubrique 4.4).

Clairancede lacréatinineinitiale(ml/min)

Doserecommandéede ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI *

>60

40 mgdacidezolédronique

50-60

35 mg*dacidezolédronique

40-49

33 mg*dacidezolédronique

30-39

30 mg*dacidezolédronique

* Les doses ont été calculées en vue datteindre une valeur de lASC de 0,66 (mgh/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). Lobjectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites dacide zolédronique permettent dobtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml/min.

Après linitiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration dacide zolédronique et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale sest détériorée. Dans les études cliniques laltération de la fonction rénale était définie comme suit :

·Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).

·Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par lacide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10% (voir rubrique 4.4). Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI devra être repris à la même dose que celle administrée avant linterruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité de lacide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans nont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être formulée.

Mode dadministration

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir rubrique 6.6), doit être administré en une seule perfusion intraveineuse dune durée dau moins 15 minutes.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE KABI sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et section 4.4).

Instructions pour préparer les doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI

Prélever un volume approprié de la solution concentrée, comme suit :

·4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

·4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

·3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou de solution de glucose à 5% m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse dune durée dau moins 15 minutes.

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec dautres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après ladministration de lACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active, à dautres bisphosphonates ou à lun des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Général

Les patients devront être évalués avant ladministration de lacide zolédronique pour sassurer quils sont correctement hydratés.

Lhyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque dinsuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à lhypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par lacide zolédronique. En cas dhypocalcémie, dhypophosphatémie ou dhypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.

Dautres médicaments contiennent lacide zolédronique comme substance active et sont indiqués dans le traitement de lostéoporose et dans le traitement de la maladie osseuse de Paget.

Les patients traités par lacide zolédronique ne doivent pas être traités avec dautres médicaments contenant de lacide zolédronique ou des biphosphates simultanément car les effets combinés des deux molécules ne sont pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec lacide zolédronique.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que leffet du traitement commence à sobserver au bout de 2 à 3 mois.

Lacide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2, a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque dune altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, linsuffisance rénale préexistante, les cycles multiples dacide zolédronique et dautres bisphosphonates, aussi bien que dautres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg dacide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de linsuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de 4 mg dacide zolédronique. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi se produire, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent de lacide zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration dacide zolédronique. En cas dinitiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles dacide zolédronique sont recommandées. En cas daltération de la fonction rénale au cours du traitement, lacide zolédronique devra être interrompu. Lacide zolédroniqueI devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10%.

Le traitement par acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant linterruption du traitement.

En raison de leffet potentiel de lacide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 μmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), lutilisation lacide zolédronique nest pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteints dun cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que lacide zolédronique. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que lextraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes dinfection localisée, y compris une ostéomyélite.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant linstauration dun traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours dun traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il ny a pas de donnée disponible suggérant que larrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque dostéonécrose de la mâchoire. Lappréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur lévaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Douleurs musculosquelettiques

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par lacide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2. Toutefois de tels cas nont été rapportés que peu fréquemment. Le délai dapparition des symptômes varie dun jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après larrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec lacide zolédronique ou avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur nimporte quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusquau-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou laine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. Larrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de lévaluation du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de laine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, cest-à-dire quil est presque « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours des études cliniques, lacide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2, a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue dinteractions cliniquement significatives. In vitro, lacide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et ninhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines (voir rubrique 5.2) mais aucune étude clinique dinteraction proprement dite na été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, puisque les deux substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises.

La prudence est requise lorsque lacide zolédronique est administré avec dautres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible dune hypomagnésémie pendant le traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque daltération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque lacide zolédronique est utilisé en association avec le thalidomide.

Des cas dostéonécrose de la mâchoire ont été répertoriés chez des patients traités simultanément avec de lacide zolédronique (utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2) et des médicaments anti-angiogéniques.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il nexiste pas de données suffisantes concernant lutilisation de lacide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec lacide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique nest pas connu. Lacide zolédronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Il nest pas établi si lacide zolédronique est excrété dans le lait maternel. Lacide zolédronique est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Les potentiels effets délétères de lacide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à linhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de létude. Ainsi il na pas été possible déliminer un effet de lacide zolédronique sur la fertilité chez lhomme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines par conséquent, la prudence est requise avec lutilisation de lacide zolédronique et la conduite ou lutilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Dans les trois jours suivants ladministration de lacide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2, il a généralement été rapporté une phase de réaction aigüe avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec lacide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et des signalements deffets indésirables après commercialisation, principalement après ladministration chronique du traitement par acide zolédronique à 4 mg :

Tableau 1

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Anémie

Peu fréquent :

Thrombopénie, leucopénie

Rare:

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réaction dhypersensibilité

Rare:

dème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

Peu fréquent :

Anxiété, troubles du sommeil

Rare:

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalée

Peu fréquent :

Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

Affections oculaires

Fréquent :

Conjonctivite

Peu fréquent :

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Très rare:

Uvéite, épisclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire

Rare:

Bradycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, vomissements, anorexie

Peu fréquent :

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée

Peu fréquent :

Crampes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Atteintes rénales

Peu fréquent :

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent :

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

Peu fréquent :

Asthénie, dème périphérique, réactions au site dinjection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, réaction/choc anaphylactique, urticaire

Investigations

Très fréquent :

Hypophosphatémie

Fréquent :

Augmentation de la créatinémie et de luricémie, hypocalcémie

Peu fréquent :

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare:

Hyperkaliémie, hypernatrémie

* Basé sur les essais cliniques avec revue des cas possibles dostéonécrose de la mâchoire. Etant donné que ces rapports sont sujets à des facteurs de confusion, il nest pas possible détablir de façon fiable une relation causale à lexposition au médicament.

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2. Des essais cliniques à recrutement individuel ont été effectués pour étudier lincidence des effets indésirables osseux de lacide zolédronique. Les différentes analyses de sécurité tirées de ces essais montrent que les atteintes de la fonction rénale sont les suivantes : myélome multiple (3,2 %), cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), tumeurs du poumon et solides (3,2 %). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles de lacide zolédronique ou dautres biphosphonates, lutilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. Laltération de la fonction rénale, la progression dune insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg dacide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas dostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints dun cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que lacide zolédronique. Beaucoup de ces patients présentaient des signes dinfection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints dun cancer et ayant subi une extraction dentaire ou dautres chirurgies dentaires. Lostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risques documentés incluant le diagnostic dun cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité na pas été établie, il est recommandé déviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).

Fibrillation auriculaire

Au cours dune étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué lefficacité et la tolérance de 5 mg dacide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de lostéoporose post-ménopausique (OPM), lincidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9% (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3% (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6% (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude na pas été observé dans dautres études avec lacide zolédronique, y compris celles avec de lacide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de laugmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique nest pas connu.

Réaction en phase aiguë

Cet effet indésirable consiste en un ensemble de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies.

Le délai dapparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion dacide zolédronique, utilisé comme indiqué dans les rubriques 4.1 et 4.2. Lensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Non modifié

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code ATC : M05BA08

Lacide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur los. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.

Laction sélective des bisphosphonates sur los découle de leur forte affinité pour los minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à linhibition de lactivité ostéoclastique nest pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez lanimal, lacide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de los.

En plus dêtre un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, lacide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré-cliniques :

·In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique

·In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à dautres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait 4 mg dacide zolédronique au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. Lacide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit lincidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). Lanalyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36% du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu 4 mg dacide zolédronique ont rapporté moins daugmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par lacide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats defficacité sont rapportés dans le Tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, lacide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. Lanalyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7% du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronqiue en comparaison avec le placebo. Les résultats defficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Tableau 2 : Résultats defficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

Toute complication osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Proportion de patients avec complications osseuses (%)

38

49

17

25

26

33

Valeur p

0,028

0,052

0,119

Médiane de survenue de la 1 ère complication osseuse (jours)

488

321

NA

NA

NA

640

Valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de morbidité osseuse

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valeur p

0,005

0,023

0,060

Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des «événements multiples»)** (%)

36 %

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,002

NApp

Napp

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de létude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Tableau 3 : Résultats defficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)

Toute complication osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Proportion de patients avec complications osseuses (%)

39

48

16

22

29

34

Valeur p

0,039

0,064

0,173

Médiane de survenue de la 1 ère complication osseuse (jours)

236

155

NA

NA

424

307

Valeur p

0,009

0,020

0,079

Taux de morbidité osseuse

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valeur p

0,012

0,066

0,099

Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des «événements multiples»)** (%)

30,7

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,003

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de létude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

DansunetroisièmeétudedephaseIII,randomisée,endoubleaveugle,lacidezolédronique4 mgaété comparéà90mgdepamidronateadministréstoutesles3à4semaineschezdespatientsayantun myélomemultipleouuncancerduseinavecaumoinsunecomplicationosseuse.Lesrésultatsont démontréquelacidezolédronique4 mgavaituneefficacitécomparableà90 mgde pamidronatedanslapréventiondescomplicationsosseuses.Lanalysedes«événementsmultiples»a montréuneréductionsignificativede16%durisquededévelopperdescomplicationsosseuseschezles patientstraitésparlacidezolédronique4 mgencomparaisonavecceuxtraitésparlepamidronate.Les résultatsdefficacitésontrapportésdansleTableau4.

Tableau 4 : Résultats defficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

Toute complication osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

N

Acide zolédronique 4 mg

Pam 90 mg

Acide zolédronique 4 mg

Pam 90 mg

Acide zolédronique 4 mg

Pam 90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Proportion de patients avec complications osseuses (%)

48

52

37

39

19

24

Valeur p

0,198

0,653

0,037

Médiane de survenue de la 1 ère complication osseuse (jours)

376

356

NA

714

NA

NA

Valeur p

0,151

0,672

0,026

Taux de morbidité osseuse

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valeur p

0,084

0,614

0,015

Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des «événements multiples»)** (%)

16

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,030

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de létude

NA = Non Atteinte

NApp = Non Applicable

Lacide zolédronique dosé à 4mgaaussiétéétudiédansuneétuderandomisée,endoubleaveugle,controlée versusplacebo,chez228patientsavecmétastasesosseusesdocumentéesprovenantduncancerdu sein,pourévaluerleffetde lacidezolédronique4mgsurlincidencedescomplicationsosseuses (SkeletalRelatedEvents:SREs), déterminéecommelerapportdunombretotaldeSREs(excluant lhypercalcémieetajustéenfonctiondesfracturesantérieures),surletempsdexpositionaurisque.Les patientsrecevaient4mgdacidezolédroniqueouduplacebotoutesles4semainespendantuneannée. Larépartitiondespatientsentrelegroupetraitépar lacidezolédroniqueetlegroupeplaceboétait homogène.

LincidencedesSREs(complication/année-patient)étaitde0,628pourlacidezolédroniqueet1,096 pourleplacebo.LaproportiondepatientsavecaumoinsuneSRE(excluantlhypercalcémie)étaitde 29,8%danslegroupetraitéparlacidezolédroniqueversus496%pourlegroupeplacebo(p=0,003).

LetempsmédiandapparitiondelapremièreSREnétaitpasencoreatteintdanslegroupeacide zolédronique à la fin de létude et était significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007). Dans une analyse dévénements multiples, lacide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41% par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la « Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de létude, en comparaison au placebo (figure 1). Le score de douleur avec lacide zolédronique était constamment inférieur à celui observé à létat initial et il était accompagné dune tendance à la réduction du score danalgésie.

Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à létat initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg dacide zolédronique versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées dun astérisque (*p<0,05)

Placebo

Zometa

Duréede létude semaine)

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)

Les études cliniques dans lhypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que leffet de lacide zolédronique est caractérisé par une baisse de la calcémie et de lexcrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de 4 mg dacide zolédronique par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg dacide zolédronique et au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg dacide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés :

Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées :

4e jour

7e jour

10 e jour

Acide zolédronique 4 mg (n=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Acide zolédronique 8 mg (n=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronate 90 mg (n=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*valeurs p comparées au pamidronate.

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la calcémie corrigée en fonction de lalbumine ³ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par lacide zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il ny a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses dacide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg dacide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg dacide zolédronique, il ny a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en nature et en sévérité.

Population pédiatrique

Résultats des études cliniques dans le traitement de lostéogenèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de lacide zolédronique administré par voie intraveineuse chez lenfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint dostéogenèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée dune période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg dacide zolédronique (jusquà une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg dacide zolédronique (jusquà une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude dextension a été menée afin dexaminer la tolérance générale et rénale à long terme de lacide zolédronique une ou deux fois par an sur une période dextension de 12 mois de traitement chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par lacide zolédronique soit par le pamidronate dans létude principale.

Lobjectif principal de létude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le design de lessai nétait pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité defficacité de lacide zolédronique. En particulier, il nétait pas clairement démontré lefficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieures ont été rapportées chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par lacide zolédronique contre 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints dostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie et de la causalité mais lincidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par lacide zolédronique et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). Linterprétation du risque de fracture est compromis par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints dostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.

Le type dévénements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirables présentées dans le Tableau 6, sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (³1/10), fréquente (³ 1/100, <1/10), peu fréquente (³ 1/1.000, <1/100), rare (³ 1/10.000, <1/1.000), très rare (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez lenfant atteint dostéogenèse imparfaite sévère1.

Fréquent

Très fréquent

Affections du système nerveux

Céphalée

Affections cardiaques

Tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhino-pharyngite

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Nausées, vomissements

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Réaction aiguë, douleurs

Fièvre, fatigue

Investigations

Hyphophosphatémie

Hypocalcémie

1 Les réactions indésirables apparaissantavecdesfréquences<5%ontétémédicalementévaluéesetil a étémontréquecescassontenaccordavecleprofildesécuritédemploibienétablidelacide zolédronique, comme mentionné dans les rubriques 4.1 et 4.2 (voir rubrique4.8).

Chez le patient pédiatrique atteint dostéogenèse imparfaite sévère, lacide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction aiguë, dhypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.

LAgence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec un médicament de référence contenant de lacide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de lhypercalcémie induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les information concernant lusage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg dacide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Apres le début de la perfusion dacide zolédronique, les concentrations plasmatiques de lacide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion dacide zolédronique au jour 28. β

Lacide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t1/2α 0,24 et t1/2β 1,87 heure, suivie par une longue phase délimination avec une demi-vie délimination terminale de t1/2γ 146 heures. Il ny a pas daccumulation plasmatique dacide zolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours. Lacide zolédronique nest pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, lâge, la race et le poids corporel. Laugmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de lacide zolédronique en fin de perfusion mais na pas modifié laire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de lacide zolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant lacide zolédronique nest disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints dune insuffisance hépatique. In vitro, lacide zolédronique ninhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant labsence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de lacide zolédronique.

La clairance rénale de lacide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints dun cancer. Lanalyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante de lacide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle dun patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Lacide zolédronique ne possède pas daffinité pour les composants cellulaires sanguins et la liaison aux protéines plasmatiques est faible (approximativement 56 %) et indépendante de la concentration de lacide zolédronique.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Les données limitées de pharmacocinétique chez lenfant atteint dosteogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de lacide zolédronique chez lenfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de ladulte à des taux similaires en mg/kg. Lâge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir deffet sur lexposition à lacide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

Lacide zolédronique a été bien toléré lorsquil a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse chez le chien, à des doses allant jusquà 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. Ladministration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusquà 52 semaines a été également bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète lactivité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études animales dadministration répétée par voie parentérale et à long terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL) à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses répétées jusquà un mois (0,06 - 0,6 mg/kg/j) nont pas montré deffets rénaux à des doses équivalentes ou excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez lhomme.

Ladministration répétée à plus long terme de doses dacide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique envisageable chez lhomme, a produit des effets toxiques sur dautres organes incluant le tractus gastrointestinal, le foie, la rate, les poumons, et au niveau du site dinjection IV.

Toxicité sur la reproduction

Lacide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/kg. Bien quaucun effet tératogène ou foetotoxique nait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

Lacide zolédronique ne sest pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité, et les études de carcinogénicité nont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Pour éviter les potentielles incompatibilités, la solution dacide zolédronique doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou une solution de glucose à 5% m/v.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec dautres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C. Toutefois du point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon de 5 ml en plastique (polypropylène) incolore, muni dun bouchon en caoutchouc butylique bromé et dun opercule en aluminium avec une capsule flip-off en plastique.

Boîte de 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Avant ladministration, les 5 ml de la solution à diluer dun flacon ou le volume prélevé nécessaire de la solution à diluer doivent être dilués avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou solution de glucose à 5 % m/v).

Des études avec plusieurs types de flacons en verre et de contenants en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec du chlorure de sodium 0,9% m/v ou de glucose 5% m/v) nont montré aucune incompatibilité avec lacide zolédronique.

Des informations supplémentaires sur la manipulation dacide zolédronique, incluant la préparation des réductions de doses sont fournies en rubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-légout.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·266 995-4 ou 34009 266 995 4 3 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

·266 996-0 ou 34009 266 996 0 4 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 4.

·266 997-7 ou 34009 266 997 7 2 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 24/09/2014

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Acide zolédronique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre infirmière ou à votre pharmacien.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

6. Informations supplémentaires

1. QUEST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est lacide zolédronique qui appartient à un groupe de substances appelées bisphosphonates.

Indications thérapeutiques

Lacide zolédronique agit en sattachant à los et en ralentissant le taux de renouvellement osseux. Il est utilisé :

·Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes ayant des métastases osseuses (diffusion du cancer du site principal à los).

·Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé en raison de la présence dune tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux habituel de sorte que la quantité de calcium libéré par los est augmentée. Cette pathologie est appelée hypercalcémie induite par les tumeurs (TIH).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.

Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI et pourra contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

Contre-indications

Nutilisez jamais ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à lacide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel appartient ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI) ou à lun des autres composants contenus dans ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI (voir rubrique 6).

·si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous avez ou avez eu un problème aux reins.

·si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire ou une dent déchaussée.

·si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez votre dentiste que vous allez être traité par ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments :

Si vous prenez ou avez pris récemment ou allez prendre un autre médicament, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :

·Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), puisque la combinaison de ceux-ci avec les bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante du taux de calcium dans le sang.

·Médicaments contenant aussi de lacide zolédronique, utilisés pour le traitement de lostéoporose et dautres maladies osseuses non cancéreuses, ou tout autre biphosphonate, car les effets de ces associations sont inconnus.

·Du thalidomide (un médicament utilisé pour traiter certains cancers du sang avec atteintes osseuses) ou tout autre médicament pouvant endommager vos reins.

·Médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter certains cancers), car lassociation de ces médicaments avec lacide zolédronique a été associée à des cas de nécrose osseuse de la mâchoire.

Patients âgés de 65 ans et plus

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI peut être administré aux sujets âgés de 65 ans et plus. Il nexiste aucun élément indiquant que des précautions supplémentaires soient nécessaires.

Enfant et adolescents

Lutilisation dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI nest pas recommandée chez les adolescents et les enfants de moins de 18 ans.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne devriez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI si vous êtes enceinte. Informez votre médecin si vous êtes ou pensez être enceinte.

Vous ne devez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il a été observé de très rares cas de somnolence et dendormissement avec lacide zolédronique. La prudence est néanmoins recommandée en cas de conduite de véhicules, dutilisation de machines ou en cas dexécution dautres tâches qui nécessitent toute votre attention.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cest-à-dire quil est presque « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI doit être administré uniquement par des professionnels de santé expérimentés dans ladministration des bisphosphonates par voie intraveineuse cest à dire dans une veine.

Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment deau avant chaque administration afin de prévenir une déshydratation.

Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

·La dose unique habituelle administrée est de 4 mg.

·Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée en fonction de la sévérité de votre problème rénal.

Fréquence d'administration

·Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases osseuses, ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI vous sera administré en perfusion toutes les 3 à 4 semaines.

·Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement quune seule perfusion de ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

Mode dadministration

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au moins 15 minutes et doit être administré par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un apport supplémentaire de calcium et de vitamine D.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé attentivement par votre médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies sériques des électrolytes (exemple : taux anormaux de calcium, phosphore et magnésium) et/ou des modifications du fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si votre taux de calcium baisse trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Les plus fréquents sont généralement modérés et disparaîtront probablement après une courte période.

Prévenez votre médecin immédiatement en cas de survenue dun des effets indésirables graves suivants :

Fréquent (peut toucher jusquà 1 personne sur 10) :

·Insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à laide dexamens sanguins).

·Faible taux de calcium dans le sang.

Peu fréquent (peut toucher jusquà 1 personne sur 100) :

·Douleur dans la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies dans la bouche, engourdissement ou sensation de lourdeur de la mâchoire, ou si une dent devient mobile. Ces symptômes pourraient être les signes de dégâts osseux de la mâchoire (ostéonécrose). Prévenez votre médecin et votre dentiste immédiatement si vous présentez de tels symptômes.

·Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patientes recevant de lacide zolédronique pour le traitement de lostéoporose post-ménopausique. Il nest pas clairement établi à ce jour que lacide zolédronique soit à lorigine de ces irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que vous ayez reçu de lacide zolédronique vous devez en faire part à votre médecin.

·Réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.

Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue dun des effets indésirables suivants :

Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) :

·Taux faible de phosphates dans le sang.

Fréquent (peut toucher jusquà 1 personne sur 10) :

·Maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique nest requis et les symptômes disparaissent rapidement (en quelques heures ou jours).

·Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi quune perte dappétit.

·Des cas de conjonctivite.

·Faible taux de globules rouges (anémie).

Peu fréquent (peut toucher jusquà 1 personne sur 100) :

·Réactions allergiques (hypersensibilité).

·Pression artérielle basse.

·Douleur dans la poitrine.

·Réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site dinjection, rash, démangeaisons.

·Hypertension artérielle,

·Essoufflements,

·Sensations vertigineuses,

·Troubles du sommeil,

·Fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds,

·Diarrhées.

·Diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines.

·Faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra les mesures nécessaires.

·Somnolence.

·Tiraillement de lil, sensibilité à la lumière.

·Sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et collapsus.

·Difficultés à respirer avec râle et toux.

·Urticaire.

Rare (peut toucher jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Rythme cardiaque lent.

·Confusion.

·Une fracture inhabituelle de los de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la cuisse, de la hanche ou de laine car cela peut être un signe précoce dune possible fracture de los de la cuisse.

Très rare (peut toucher jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Evanouissement dû à une pression artérielle basse.

·Douleurs osseuses, articulaires et /ou musculaires sévères, parfois invalidantes.

·Rougeur douloureuse et/ou gonflement de lil.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou létiquette du flacon.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien sait comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion de façon adéquate (voir rubrique 6).

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est :

Acide zolédronique.

Un flacon contient 4 mg dacide zolédronique (monohydraté).

Les autres composants sont :

Mannitol, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur ?

ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI se présente sous forme dune solution à diluer pour perfusion dans un flacon en plastique incolore.

Boîte contenant 1, 4 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Exploitant

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Fabricant

FRESENIUS KABI AUSTRIA GMBH

Hafnerstrasse 36

8055 Graz

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Comment préparer et administrer ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI

Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg dacide zolédronique, diluer la solution dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI (5 ml) dans 100 ml dune solution pour perfusion sans calcium ou dautres solutions ne contenant pas de cations divalents. Si une dose plus faible dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est nécessaire, prélever dabord le volume approprié comme indiqué ci-dessous puis diluez-le dans 100 ml de solution pour perfusion. Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution pour perfusion utilisée pour la dilution doit être soit du chlorure de sodium à 0,9% m/v soit une solution de glucose à 5% m/v.

Ne pas mélanger la solution à diluer dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI avec des solutions contenant du calcium ou dautres cations divalents telles que la solution de Ringer lactate.

Instructions pour préparer les doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI :

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

·4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

·4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

·3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution limpide, sans particule et sans coloration doit être utilisée. La préparation de la perfusion doit seffectuer dans des conditions aseptiques.

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C.

La solution réfrigérée doit être mise à la température ambiante avant ladministration.

La solution contenant lACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administrée en une seule perfusion de 15 minutes dans une ligne de perfusion séparée. Létat dhydratation des patients doit être évalué avant et après ladministration dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI pour sassurer quils soient convenablement hydratés.

Des études avec plusieurs types de flacons en verre et des contenants en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec du chlorure de sodium 0,9% m/v ou de glucose 5% m/v) nont montré aucune incompatibilité avec ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI.

Puisque aucune donnée nest disponible sur la compatibilité dACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI avec dautres substances administrées par voie intraveineuse, ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une ligne de perfusion séparée.

Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI ?

·Tenir ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI hors de la portée et de la vue des enfants.

·Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

·Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

·Pour les conditions de conservation après dilution voir « Durée de conservation après dilution ».

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Source : ANSM

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