ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 05/12/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Acide zolédronique anhydre............. 4 mg

Sous forme dacide zolédronique monohydraté.

Pour 100 ml de solution pour perfusion.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

Solution transparente et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

·Traitement de lhypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont lexpérience de ladministration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doivent recevoir la notice et la carte patient.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et personnes âgées :

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg dacide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai daction du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de lhypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et personnes âgées :

La dose recommandée dans lhypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de lalbumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg dacide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après lévaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose nest nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

A linitiation du traitement par lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN nest pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant linitiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec lacide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (définie par une Clcr > 60 ml/min), lacide zolédronique 4 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être directement administré sans préparation supplémentaire. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant linitiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une Clcr de 30 à 60 ml/min, des doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN sont recommandées (voir rubrique 4.4)

Clairance à la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN*

> 60

4,0 mg dacide zolédronique

50-60

3,5 mg* dacide zolédronique

40-49

3,3 mg* dacide zolédronique

30-39

3,0 mg* dacide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue datteindre une valeur de lASC de 0,66 (mgh/l) (pour une Clcr = 75 ml/min). Lobjectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN permettent dobtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après linitiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale sest détériorée. Dans les études cliniques laltération de la fonction rénale était définie comme suit :

·Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l).

·Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par lacide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être repris à la même dose que celle administrée avant linterruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité de lacide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans nont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode dadministration

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion, doit être administré en une seule perfusion intraveineuse dune durée dau moins 15 minutes.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, fonction définie par une Clcr > 60 ml/min, lacide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion, ne doit pas être dilué.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique 4.4).

Pour la préparation des doses réduites pour les patients ayant une Clcr initiale ≤ 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci-dessous. Retirer du flacon le volume de solution dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN indiqué et le remplacer par un volume équivalent de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 5 %.

Tableau 1: Préparation des doses réduites dacide zolédronique BIOGARAN 4 mg/100 ml solution pour perfusion

Clairance de la créatinine initiale (ml/min)

Retirer du flacon le volume suivant dACIDE ZOLEDRONIQUE 4 mg/100 ml, solution pour perfusion (ml)

Le remplacer avec un volume équivalent de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5% (ml)

Dose adaptée (mg dacide zolédronique dans 100 ml)

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doit pas être mélangée avec dautres solutions pour perfusion et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après ladministration de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active, à dautres bisphosphonates ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Général

Les patients devront être évalués avant ladministration dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN pour sassurer quils sont correctement hydratés.

Lhyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque dinsuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à lhypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. En cas dhypocalcémie, dhypophosphatémie ou dhypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.

La substance active contenue dans lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion est identique à celle dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (acide zolédronique). Les patients traités par lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doivent pas être traités par ACIDE ZOLDRONIQUE BIOGARAN 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ni aucun autre bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que leffet du traitement commence à sobserver au bout de 2 à 3 mois.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque dune altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, linsuffisance rénale préexistante, les cycles multiples de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN et dautres bisphosphonates, aussi bien que dautres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg dacide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de linsuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de 4 mg dacide zolédronique. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi sobserver, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. En cas dinitiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles dacide zolédronique sont recommandées. En cas daltération de la fonction rénale au cours du traitement, lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être interrompu. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être repris à la même dose que celle administrée avant linterruption du traitement.

En raison de leffet potentiel de lacide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 μmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), lutilisation de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN nest pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

Lostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été peu fréquemment rapportée dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients recevant de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN.

Le début du traitement ou dun nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche, sauf en cas de situation durgence médicale. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés et dune évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par les biphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de lévaluation du risque individuel de développer une ONM :

·Puissance du biphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie dadministration (risque plus élevé par voie parentérale), et dose cumulée du biphosphonate.

·Cancer, situations de comorbidité (telles que : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

·Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de langiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie de la tête et du cou, corticostéroïdes.

·Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs (telles que des extractions dentaires) et prothèses dentaires mal ajustées.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, ou la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement pendant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées uniquement après un examen attentif et à distance des administrations dacide zolédronique. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours dun traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il ny a pas de donnée disponible suggérant que larrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque dostéonécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant lexpertise des ostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par lacide zolédronique doit être considérée jusquà résolution du problème et si possible jusquà latténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Lostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels dostéonécrose du conduit auditif externe comprennent lutilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels quune infection ou un traumatisme. La possibilité dostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de loreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par lacide zolédronique. Toutefois de tels cas nont été rapportés que peu fréquemment. Le délai dapparition des symptômes varie dun jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après larrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec lacide zolédronique ou avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur nimporte quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusquau-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou laine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. Larrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de lévaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de laine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par lacide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques secondaires à des cas dhypocalcémie sévère (incluant convulsions, hypoesthésie et tétanie) ont été rapportés. Des cas dhypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, lhypocalcémie peut engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8). La prudence est conseillée lorsque lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est administré en même temps que des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique conduisant à une hypocalcémie sévère (voir rubrique 4.5). La calcémie doit être mesurée et lhypocalcémie doit être corrigée avant le début du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Les patients doivent recevoir une supplémentation en calcium et en vitamine D adaptée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours des études cliniques, lacide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue dinteractions cliniquement significatives. In vitro, lacide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et ninhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines (voir rubrique 5.2) mais aucune étude clinique dinteraction proprement dite na été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, la calcitonine ou des diurétiques de lanse, puisque ces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises (voir rubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est administré avec dautres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible dune hypomagnésémie pendant le traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque daltération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est utilisé en association avec la thalidomide.

La prudence est recommandée lorsque lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est administré avec des médicaments anti-angiogéniques puisquune augmentation de lincidence des ONM a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il nexiste pas de données suffisantes concernant lutilisation de lacide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec lacide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique nest pas connu. LACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer déviter une grossesse.

Allaitement

Il nest pas établi si lacide zolédronique est excrété dans le lait maternel. LACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les potentiels effets délétères de lacide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le Rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à linhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de létude. Ainsi il na pas été possible déliminer un effet de lacide zolédronique sur la fertilité chez lHomme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines par conséquent, la prudence est requise avec lutilisation de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN et la conduite ou lutilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une réaction de phase aiguë dans les trois jours suivants ladministration de lacide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec lacide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants : atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 2, ont été collectées à partir des études cliniques et des signalements deffets indésirables après commercialisation, principalement après ladministration chronique du traitement par lacide zolédronique 4 mg :

Tableau 2

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

Peu fréquent

Thrombopénie, leucopénie

Rare

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réaction dhypersensibilité

Rare

dème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, troubles du sommeil

Rare

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Peu fréquent

Etourdissements, paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

Très rare

Convulsions, hypoesthésie et tétanie (secondairement à lhypocalcémie)

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Peu fréquent

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Rare

Uvéite

Très rare

Episclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire

Rare

Bradycardie, arythmie cardiaque (secondairement à lhypocalcémie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Rare

Pneumopathie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, diminution de lappétit

Peu fréquent

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée

Peu fréquent

Spasmes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire

Très rare

Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphophonates)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Atteintes rénales

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Rare

Syndrome de Fanconi acquis

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

Peu fréquent

Asthénie, dème périphérique, réactions au site dinjection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire

Rare

Symptômes de la réaction de phase aiguë : arthrite et gonflement articulaire

Investigations

Très fréquent

Hypophosphatémie

Fréquent

Augmentation de la créatinémie et de luricémie, hypocalcémie

Peu fréquent

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous lacide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études denregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes dorigine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas dinsuffisance rénale suspectés dêtre en rapport avec lacide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2%). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles de lacide zolédronique ou dautres biphosphonates, lutilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. Laltération de la fonction rénale, la progression dune insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg dacide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas dostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints dun cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que lacide zolédronique (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticostéroïdes et présentaient des signes dinfection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients atteints dun cancer et ayant subi une extraction dentaire ou dautres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Au cours dune étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué lefficacité et la tolérance de 5 mg dacide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de lostéoporose post-ménopausique (OPM), lincidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude na pas été observé dans dautres études avec lacide zolédronique, y compris celles avec lacide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de laugmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique nest pas connu.

Réaction de phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgies et arthrite avec gonflement articulaire consécutif. Le délai dapparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion dacide zolédronique. Lensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Effets indésirables liés à lhypocalcémie

Lhypocalcémie est un risque important identifié avec lacide zolédronique dans ses indications approuvées. La revue des cas dhypocalcémie issus des essais cliniques et des cas dhypocalcémie rapportés depuis la mise sur le marché apporte suffisamment de preuves pour établir le lien entre le traitement par lacide zolédronique, la survenue dune hypocalcémie et lapparition dune arythmie cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves dune association entre lhypocalcémie et des effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Lexpérience clinique dun surdosage aigu de lacide zolédronique est limitée. Ladministration par erreur de doses dacide zolédronique allant jusquà 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement étant donné quune altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En présence dune hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code ATC : M05BA08

Lacide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur los. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.

Laction sélective des bisphosphonates sur los découle de leur forte affinité pour los minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à linhibition de lactivité ostéoclastique nest pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez lanimal, lacide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de los.

En plus dêtre un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, lacide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré-cliniques :

·In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique

·In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à dautres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait 4 mg dacide zolédronique au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. Lacide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit lincidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). Lanalyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu 4 mg dacide zolédronique ont rapporté moins daugmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par lacide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats defficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, lacide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. Lanalyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique en comparaison avec le placebo. Les résultats defficacité sont rapportés dans le Tableau 4.

Tableau 3 : Résultats defficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

Toute complication osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Proportion de patients avec complications osseuses (%)

38

49

17

25

26

33

Valeur p

0,028

0,052

0,119

Médiane de survenue de la 1ère complication osseuse (jours)

488

321

NA

NA

NA

640

Valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de morbidité osseuse

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valeur p

0,005

0,023

0,060

Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des « événements multiples »)** (%)

36 %

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,002

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de létude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Tableau 4 : Résultats defficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)

Toute complication osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

Acide zolédronique 4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Proportion de patients avec complications osseuses (%)

39

48

16

22

29

34

Valeur p

0,039

0,064

0,173

Médiane de survenue de la 1ere complication osseuse (jours)

236

155

NA

NA

424

307

Valeur p

0,009

0,020

0,079

Taux de morbidité osseuse

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valeur p

0,012

0,066

0,099

Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des « événements multiples »)** (%)

30,7

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,003

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de létude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, lacide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une complication osseuse. Les résultats ont démontré que lacide zolédronique 4 mg avait une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses. Lanalyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités par lacide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats defficacité sont rapportés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats defficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

Toute complication osseuse (TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide zolédronique 4 mg

Pam 90 mg

Acide zolédronique 4 mg

Pam 90 mg

Acide zolédronique 4 mg

Pam 90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Proportion de patients avec complications osseuses (%)

48

52

37

39

19

24

Valeur p

0,198

0,653

0,037

Médiane de survenue de la 1ere complication osseuse (jours)

376

356

NA

714

NA

NA

Valeur p

0,151

0,672

0,026

Taux de morbidité osseuse

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valeur p

0,084

0,614

0,015

Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des « événements multiples »)** (%)

16

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,030

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de létude

NA = Non Atteinte

NApp = Non Applicable

Lacide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant dun cancer du sein, pour évaluer leffet de lacide zolédronique 4 mg sur lincidence des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) (déterminée comme le rapport du nombre total de SREs (excluant lhypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps dexposition au risque. Les patients recevaient 4 mg dacide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une année. La répartition des patients entre le groupe traité par lacide zolédronique et le groupe placebo était homogène.

Lincidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pour lacide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La proportion de patients avec au moins une SRE (excluant lhypercalcémie) était de 29,8 % dans le groupe traité par lacide zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo (p=0,003). Le temps médian dapparition de la première SRE nétait pas encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de létude et était significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007). Dans une analyse dévénements multiples, lacide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41 % par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la « Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de létude, en comparaison au placebo (figure 1). Le score de douleur avec lacide zolédronique était constamment inférieur à celui observé à létat initial et il était accompagné dune tendance à la réduction du score danalgésie.

Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à létat initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg dacide zolédronique versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées dun astérisque (*p < 0,05)

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)

Les études cliniques dans lhypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que leffet de lacide zolédronique est caractérisé par une baisse de la calcémie et de lexcrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de 4 mg dacide zolédronique par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg dacide zolédronique et au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg dacide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés :

Tableau 6 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées

4ème jour

7ème jour

10ème jour

Acide zolédronique 4 mg (n=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Acide zolédronique 8 mg (n=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronate 90 mg (n=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*valeurs p comparées au pamidronate.

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (ré-augmentation de la calcémie corrigée en fonction de lalbumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par lacide zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il ny a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses dacide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg dacide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg dacide zolédronique, il ny a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en nature et en sévérité.

Population pédiatrique

Résultats des études cliniques dans le traitement de lostéogénèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de lacide zolédronique administré par voie intraveineuse chez lenfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint dostéogénèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée dune période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg dacide zolédronique (jusquà une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg dacide zolédronique (jusquà une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude dextension a été menée afin dexaminer la tolérance générale et rénale à long terme de lacide zolédronique une ou deux fois par an sur une période dextension de 12 mois de traitement chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par lacide zolédronique soit par le pamidronate dans létude principale.

Lobjectif principal de létude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le design de lessai nétait pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité defficacité de lacide zolédronique. En particulier, il nétait pas clairement démontré lefficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieurs ont été rapportés chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par lacide zolédronique contre 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints dostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie et de la causalité mais lincidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par lacide zolédronique et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). Linterprétation du risque de fracture est compromise par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints dostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.

Le type dévénements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirables présentées dans le Tableau 7, sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7 : Réactions indésirables observées chez lenfant atteint dostéogenèse imparfaite sévère1.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Rhino-pharyngite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements

Fréquent

Douleurs abdominales

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Fièvre, fatigue

Fréquent

Réaction de phase aiguë, douleurs

Investigations

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Hypophosphatémie

1 Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été médicalement évaluées et il a été montré que ces cas sont en accord avec le profil de sécurité demploi bien établi de lacide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Chez lenfant atteint dostéogenèse imparfaite sévère, lacide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction de phase aiguë, dhypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.

LAgence européenne des médicaments a accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec lacide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de lhypercalcémie induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg dacide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion dacide zolédronique, les concentrations plasmatiques de lacide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion dacide zolédronique au jour 28.

Lacide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½α0,24 et t½b1,87 heure, suivie par une longue phase délimination avec une demi-vie délimination terminale de t½γ 146 heures. Il ny a pas daccumulation plasmatique dacide zolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours. Lacide zolédronique nest pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, lâge, la race et le poids corporel. Laugmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de lacide zolédronique en fin de perfusion mais na pas modifié laire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de lacide zolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant lacide zolédronique nest disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints dune insuffisance hépatique. In vitro, lacide zolédronique ninhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant labsence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de lacide zolédronique.

La clairance rénale de lacide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints dun cancer. Lanalyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante de lacide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle dun patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Dans une étude réalisée in vitro, lacide zolédronique a montré une affinité faible pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport moyen entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de 0,59 dans un intervalle de concentration compris entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction libre allant de 60% à 2 ng/ml dacide zolédronique à 77% à 2000 ng/ml dacide zolédronique.

Populations particulières

Enfants

Les données limitées de pharmacocinétique chez lenfant atteint dostéogénèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de lacide zolédronique chez lenfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de ladulte à des taux similaires en mg/kg. Lâge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir deffet sur lexposition à lacide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la Souris et de 0,6 mg/kg chez le Rat.

Toxicité subchronique et chronique

Lacide zolédronique a été bien toléré lorsquil a été administré par voie sous-cutanée chez le Rat et par voie intraveineuse chez le Chien, à des doses inférieures ou égales à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. Ladministration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-cutanée chez le Rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le Chien sur une période de 52 semaines a été également bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète lactivité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient faibles dans les études animales dadministration répétée par voie parentérale et à long terme, mais les doses sans effets adverses observés (NOAEL) à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses répétées sur un mois (0,060,6 mg/kg/j) nont pas montré deffets rénaux à des doses équivalentes ou excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez lHomme.

Ladministration répétée à plus long terme de doses dacide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique envisageable chez lHomme, a produit des effets toxiques sur dautres organes incluant le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate, les poumons, et au niveau du site dinjection IV.

Toxicité sur la reproduction

Lacide zolédronique est tératogène chez le Rat par voie sous-cutanée à des doses ≥ 0,2 mg/kg. Bien quaucun effet tératogène ou ftotoxique nait été observé chez le Lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le Rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagenèse et potentiel cancérogène

Lacide zolédronique ne sest pas révélé mutagène au cours des tests de mutagenèse, et les études de cancérogenèse nont pas mis en évidence de potentiel carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mis en contact avec des solutions contenant du calcium et il ne doit être mélangé ou administré avec aucun autre produit dans la même ligne de perfusion.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

Après ouverture, la stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2-8°C et 25°C.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant ladministration.

Si la solution nest pas utilisée immédiatement, les durées de conservation avant lutilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon de 100 ml en verre de type I transparent dont lintérieur est recouvert de dioxyde de silicone ou en verre Boro de type I transparent et fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle de type I et dune capsule flip-off en aluminium/polypropylène.

Boîte de 1, 4 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Des informations supplémentaires sur la manipulation de lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, incluant la préparation des réductions de doses, en utilisant lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, flacon prêt à lemploi sont fournies en rubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-légout.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 277 613 0 0 : Flacon en verre de 100 ml. Boîte de 1.

·34009 277 614 7 8 : Flacon en verre de 100 ml. Boîte de 4.

·34009 277 615 3 9 : Flacon en verre de 100 ml. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 05/12/2016

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

Acide zolédronique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/ 100 ml, solution pour perfusion

3. Comment utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : M05BA08

La substance active contenue dans lACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est lacide zolédronique qui appartient à un groupe de substances appelées bisphosphonates.

Lacide zolédronique agit en sattachant à los et en ralentissant le taux de renouvellement osseux. Il est utilisé :

·Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes ayant des métastases osseuses (diffusion du cancer du site principal à los).

·Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé en raison de la présence dune tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux habituel de sorte que la quantité de calcium libéré par los est augmentée. Cette pathologie est appelée hypercalcémie induite par les tumeurs.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE RECEVOIR ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ?   Retour en haut de la page

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.

Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par Acide Zolédronique BIOGARAN et pourra contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

Nutilisez jamais ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion:

·si vous êtes en cours dallaitement.

·si vous êtes allergique (hypersensible) à lacide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel appartient Acide Zolédronique BIOGARAN) ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN :

·si vous avez ou avez eu un problème aux reins,

·si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire ou une dent déchaussée. Votre médecin peut vous recommander un examen dentaire avant de commencer le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN,

·si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez votre médecin que vous allez être traité(e) par lAcide Zolédronique BIOGARAN et informez votre médecin de vos soins dentaires.

Pendant votre traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, vous devez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire (y compris un brossage régulier des dents) et suivre des examens dentaires réguliers.

Contactez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous rencontrez des problèmes au niveau de votre bouche ou de vos dents comme un déchaussement des dents, des douleurs ou un gonflement, ou une non-cicatrisation des plaies ou un écoulement, car ceux-ci pourraient être les signes dun trouble appelé ostéonécrose de la mâchoire.

Les patients sous chimiothérapie et/ou radiothérapie, qui prennent des corticoïdes, qui suivent une chirurgie dentaire, qui ne reçoivent pas de soins dentaires réguliers, qui ont une maladie des gencives, qui sont fumeurs ou qui ont déjà été traités avec un bisphosphonate (utilisé pour traiter ou prévenir des troubles osseux) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une ostéonécrose de la mâchoire.

Une diminution du taux de calcium dans le sang (hypocalcémie), causant parfois des crampes musculaires, une sécheresse de la peau, des sensations de brûlure ont été rapportés chez des patients traités par lacide zolédronique. Une irrégularité des battements cardiaques (arythmie cardiaque), des convulsions, des spasmes et des contractions (tétanie) ont été rapportés secondairement à une hypocalcémie sévère. Dans certains cas, lhypocalcémie peut engager le pronostic vital. Si vous présentez un de ces signes, prévenez votre médecin immédiatement. Si vous avez une hypocalcémie, elle doit être corrigée avant de débuter le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. Des suppléments appropriés en calcium et en vitamine D vous seront prescrits.

Patients âgés de 65 ans et plus

Acide Zolédronique BIOGARAN peut être administré chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il nexiste aucun élément indiquant que des précautions supplémentaires soient nécessaires.

Enfants et adolescents

Lutilisation de lAcide Zolédronique BIOGARANnest pas recommandée chez les adolescents et les enfants de moins de 18 ans.

Autres médicaments et ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :

·Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), la calcitonine (un type de médicament utilisé pour traiter lostéoporose post-ménopausique et lhypercalcémie), les diurétiques de lanse (un type de médicament utilisé pour traiter lhypertension artérielle ou les dèmes) ou dautres médicaments faisant baisser le calcium, puisque la combinaison de ceux-ci avec les bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante du taux de calcium dans le sang.

·De la thalidomide (un médicament utilisé pour traiter un certain cancer du sang avec atteintes osseuses) ou tous autres médicaments pouvant endommager vos reins.

·Dautres médicaments qui contiennent aussi de lacide zolédronique et qui sont utilisés pour le traitement de lostéoporose et dautres maladies osseuses non cancéreuses, ou tout autre bisphosphonate, étant donné que les effets de ces associations sont inconnus.

·Médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter des cancers), car une augmentation du risque dostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été associée à ladministration concomitante de ces médicaments avec lacide zolédronique.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Vous ne devriez pas recevoir Acide Zolédronique BIOGARAN si vous êtes enceinte. Informez votre médecin si vous êtes ou pensez être enceinte.

Vous ne devez pas recevoir Acide Zolédronique BIOGARAN si vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il a été observé de très rares cas de somnolence et dendormissement avec Acide Zolédronique BIOGARAN. La prudence est recommandée en cas de conduite de véhicules, dutilisation de machines ou en cas dexécution dautres tâches qui nécessiteraient toute votre attention.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

·Acide Zolédronique BIOGARAN doit être administré uniquement par des professionnels de santé expérimentés dans ladministration des bisphosphonates par voie intraveineuse cest à dire dans une veine.

·Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment deau avant chaque administration afin de prévenir une déshydratation.

·Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

Quelle quantité dAcide Zolédronique BIOGARAN est administrée

·La dose unique habituelle administrée est de 4 mg.

·Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée en fonction de la sévérité de votre problème rénal.

Combien de fois Acide Zolédronique BIOGARANest-il administré ?

·Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases osseuses, Acide Zolédronique BIOGARAN vous sera administré en perfusion toutes les 3 à 4 semaines.

·Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement quune seule perfusion dAcide Zolédronique BIOGARAN.

Comment Acide Zolédronique BIOGARAN est-il administré ?

·Acide Zolédronique BIOGARAN est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au moins 15 minutes et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un apport supplémentaire de calcium et de vitamine D.

Si vous avez reçu plus de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé attentivement par votre médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies des électrolytes sériques (ex : taux anormaux de calcium, phosphore et magnésium) et/ou des modifications du fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si votre taux de calcium baisse trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.

Si vous oubliez dutiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les plus fréquents sont généralement modérés et disparaîtront probablement après une courte période.

Prévenez votre médecin immédiatement en cas de survenue dun des effets indésirables graves suivants :

Fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·Insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à laide dexamens sanguins).

·Faible taux de calcium dans le sang.

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·Douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies non cicatrisées au niveau de la bouche ou de la mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur de la mâchoire, ou si une dent devient mobile. Ces symptômes pourraient être les signes de dégâts osseux de la mâchoire (ostéonécrose). Prévenez votre médecin et votre dentiste immédiatement si vous présentez de tels symptômes au cours du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ou après larrêt du traitement.

·Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patientes recevant de lacide zolédronique pour le traitement de lostéoporose post-ménopausique. Il nest pas clairement établi à ce jour que lacide zolédronique soit à lorigine de ces irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que vous ayez reçu de lacide zolédronique vous devez en faire part à votre médecin.

·Réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.

Rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·Comme conséquence des valeurs basses de calcium : battements du cur irréguliers (arythmie cardiaque ; secondaire à lhypocalcémie).

·Un trouble de la fonction rénale appelé syndrome de Fanconi (qui sera généralement diagnostiqué par votre médecin à laide dexamens urinaires).

Très rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Comme conséquence des valeurs basses de calcium : convulsions, engourdissements et tétanie (secondaires à lhypocalcémie).

·Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de loreille, des écoulements de loreille et/ou une infection de loreille. Il pourrait sagir de signes de lésion osseuse de loreille.

Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue dun des effets indésirables suivants :

Très fréquent (peut affecter plus d1 personne sur 10) :

·Taux faible de phosphates dans le sang.

Fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·Maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique nest requis et les symptômes disparaissent rapidement (en quelques heures ou jours).

·Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi quune perte dappétit.

·Des cas de conjonctivite.

·Faible taux de globules rouges (anémie).

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·Réactions dhypersensibilité.

·Pression artérielle basse.

·Douleur dans la poitrine.

·Réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site dinjection, rash, démangeaisons.

·Hypertension artérielle, essoufflements, sensations vertigineuses, anxiété, troubles du sommeil, troubles du goût, tremblements, fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds, diarrhées, constipation, douleurs abdominales, bouche sèche.

·Diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines.

·Faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra les mesures nécessaires.

·Prise de poids.

·Augmentation de la transpiration.

·Somnolence.

·Vision trouble, tiraillement de lil, sensibilité à la lumière.

·Sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et collapsus.

·Difficultés à respirer avec râle et toux.

·Urticaire.

Rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·Rythme cardiaque lent.

·Confusion.

·Une fracture inhabituelle de los de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la cuisse, de la hanche ou de laine car cela peut être un signe précoce dune possible fracture de los de la cuisse.

·Pneumopathie interstitielle (inflammation du tissu entourant les alvéoles des poumons).

·Symptômes ressemblant à la grippe avec arthrite et gonflement articulaire.

·Rougeur douloureuse et/ou gonflement de lil.

Très rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Evanouissement dû à une pression artérielle basse.

·Douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères, parfois invalidantes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon.

Votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère savent dans quelles conditions conserver correctement ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN (voir rubrique 6).

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture, la stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2-8°C et à 25°C.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant ladministration.

Si la solution nest pas utilisée immédiatement, les durées de conservation avant lutilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Acide zolédronique anhydre....... 4 mg

Sous forme dacide zolédronique monohydraté.

Pour 100 ml de solution pour perfusion.

·Les autres composants sont :

Mannitol, citrate de sodium et eau pour préparation injectable.

Quest-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution pour perfusion, transparente et incolore.

Acide ZolédroniqueBIOGARAN est fourni en solution contenue dans un flacon en verre transparent fermé par un bouchon en caoutchouc et dune capsule flipp-off. Chaque flacon contient 100 ml de solution.

Boîte de 1, 4 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Fabricant  Retour en haut de la page

SANOCHEMIA PHARMAZEUTIKA AG

LANDEGGERSTRASSE 7

2491 NEUFELD AN DER LEITHA

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Comment préparer et administrer Acide ZolEdronique Biogaran ?

·Acide Zolédronique biogaran 4 mg/100 ml, solution pour perfusion, contient 4 mg dacide zolédronique dans 100 ml dune solution pour perfusion prête à lemploi pour les patients ayant une fonction rénale normale.

·Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution limpide, sans particule et sans coloration doit être utilisée. La préparation de la perfusion doit seffectuer dans des conditions aseptiques. La solution réfrigérée doit revenir à température ambiante avant ladministration.

·Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après ouverture. Dans le cas où elle ne serait pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de lutilisateur et ne doivent pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C ou à 25°C, même si la dilution a eu lieu dans des conditions contrôlées et validées dasepsie. La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant ladministration.

·La solution contenant lacide zolédronique ne doit pas être diluée ou mélangée avec dautres solutions pour perfusion. Elle est administrée en une seule perfusion de 15 minutes via une ligne de perfusion séparée. Létat dhydratation des patients doit être évalué avant et après ladministration de lAcide Zolédronique biogaran pour sassurer quils soient convenablement hydratés.

·Acide Zolédronique biogaran 4 mg/100 ml, solution pour perfusion, peut être utilisé immédiatement sans préparation supplémentaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses réduites doivent être préparées selon les indications suivantes :

Pour la préparation des doses réduites pour les patients ayant une Clcr initiale ≤ 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci-dessous. Retirer du flacon le volume de solution dAcide Zolédronique biogaran indiqué et le remplacer par un volume équivalent de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 5 %.

Tableau 1 : Préparation des doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

Clairance de la créatine initiale (ml/min)

Retirer du flacon le volume suivant dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN, solution pour perfusion (ml)

Le remplacer avec un volume équivalent de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5% (ml)

Dose adaptée (mg dacide zolédronique dans 100 ml)*

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

*Les doses ont été calculées en vue datteindre une valeur de lASC de 0,66 (mgh/l) (pour une Clcr = 75 ml/min). Lobjectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN permettent dobtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

·Des études avec plusieurs types tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène nont montré aucune incompatibilité avec lacide zolédronique.

·Puisque aucune donnée nest disponible sur la compatibilité dACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN avec dautres substances administrées par voie intraveineuse, ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une ligne de perfusion séparée.

Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ?

·Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

·Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

·Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture, la stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2-8°C et à 25°C.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant ladministration.

Si la solution nest pas utilisée immédiatement, les durées de conservation avant lutilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

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Source : ANSM

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