Leucodystrophies

Leucodystrophies : Définition

Syndrome CACH signifie Childhood Ataxia with Central Hypomyelination (ataxie infantile avec hypomyélinisation centrale). Les synonymes de cette maladie sont Myelinosis Centralis Diffusa ou Leukoencephalopathy with vanishing white matter.

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Cette leucodystrophie récemment décrite reste d’étiologie inconnue. En l’absence de marqueur biochimique ou génétique, le diagnostic repose sur un ensemble de signes cliniques et radiologiques. A coté des formes typiques de l’enfant, des formes plus tardives (adolescent et adulte jeune) et d’évolution plus lentes sont décrites . Elles ont en communs les signes radiologiques et neuropathologiques .

L’IRM met en évidence une atteinte massive, symétrique et précoce de la substance blanche sous la forme d’un hyper signal sur les séquences pondérées en T2 ; au sein de cette substance blanche pathologique, il existe des zones dites "cavitaires", c’est-à-dire suivant le signal du liquide céphalo-rachidien sur toutes les séquences (T1, T2, DP et flair) ; le spectre protonique de cette substance blanche "cavitaire" est également similaire à celui du liquide céphalo-rachidien (disparition de la plupart des pics normaux et présence de lactates et de glucose).

L’aspect neuropathologique est original et confirme l’existence de cette entité. Il s’agit d’une leucodystrophie cavitaire, orthochromatique avec augmentation de la densité des oligodendrocytes.

22 juillet 2007

Incidence

Elle est actuellement inconnue. Dans notre expérience, le syndrome CACH représente 30 % des leucodystrophies de causes inconnues.

L’adrénoleucodystrophie et l’adrénomyéloneuropathie

La greffe de moelle osseuse allogénique, quand elle est effectuée à un stade précoce des formes cérébrales, permet de faire régresser ou de stabiliser la maladie. Elle est inefficace et même néfaste à un stade tardif.

Un régime diététique (à base d’une huile appelée "Huile de Lorenzo" ) permet de normaliser en six semaines les taux plasmatiques d’AGTLC (Acide Gras à Très Longue Chaîne). Il n’a aucune efficacité dans les formes cérébrales. Il ralentit peut-être l’évolution des formes adultes les moins sévères. Son effet préventif chez les garçons ou adolescents encore indemnes de toute atteinte neurologique est en cours d’évaluation. Il nécessite une adaptation stricte de l’alimentation de l’enfant, et donc son adhésion au régime.

La maladie de Krabbe

Il n’existe pas de traitement spécifique aujourd’hui.

Une greffe de moelle allogénique a été tentée chez de rares patients. Des résultats encourageants (stabilisation de l’état) ont été obtenus chez des patients atteints de formes tardives de la maladie de Krabbe. Elle est en revanche totalement inefficace dans les formes infantiles classiques.

Enfin, il n’existe pas de traitement enzymatique substitutif direct.

Des essais de thérapie génique chez la souris "Twitcher" et les autres modèles animaux deviennent envisageables aujourd’hui. En tout état de cause, la thérapie devra intervenir très précocement compte-tenu du mécanisme particulier de l’atteinte myélinique dans cette leucodystrophie

La leucodystrophie métachromique

Il n’existe pas de traitement spécifique aujourd’hui.

Une greffe de moelle allogénique a été tentée chez de rares patients. Des résultats encourageants (stabilisation de l’état) ont été obtenus chez des patients atteints de formes tardives de la maladie de Krabbe. Elle est en revanche totalement inefficace dans les formes infantiles classiques.

Enfin, il n’existe pas de traitement enzymatique substitutif direct.

Des essais de thérapie génique chez la souris "Twitcher" et les autres modèles animaux deviennent envisageables aujourd’hui. En tout état de cause, la thérapie devra intervenir très précocement compte-tenu du mécanisme particulier de l’atteinte myélinique dans cette leucodystrophie.

La maladie de Canavan

Actuellement aucun traitement ne peut être proposé, c’est pourquoi le recours au diagnostic prénatal est important, permettant aux parents d’interrompre la grossesse lorsque le fœtus est atteint.

La récente découverte du gène de la maladie et d’un certain nombre de mutations chez les malades ouvrent des perspectives pour des traitements. La thérapie génique doit passer par la mise au point d’un modèle animal, à savoir une souris atteinte de la maladie.

Cependant, la maladie démarrant très tôt et l’organe cible étant le cerveau, les chercheurs savent qu’elle sera difficile à vaincre.

La maladie d’Alexander

Il n’en existe pas à ce jour

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher

Il n’en existe pas pour le moment.

La recherche s’oriente dans plusieurs directions :

- la mise au point de marqueurs diagnostiques plus spécifiques,

- la recherche de zones stratégiques pour le fonctionnement du gène qui pourraient être le lieu d’un grand nombre de mutations encore non identifiées,

- la recherche d’une stratégie de thérapie génique, facilitée par le grand nombre de modèles animaux de cette maladie.

Chez les chiots atteints de cette affection, la réparation de la myéline est possible lorsqu’une transplantation d’oligodendrocytes (cellules permettant la synthétisation de la myéline) embryonnaires normaux est effectuée dès la naissance. Cette transplantation ne paraît pas applicable chez l’Homme pour le moment.

Si la perturbation de l’axe hypotalamo-hypophysaire se confirme chez l’Homme, on pourra envisager un traitement compensant le problème endocrinien

La maladie de Zellwegger

Il n’y a pas de remède pour la maladie de Zellweger ni de traitement standard. Il faut prévenir les infections pour éviter des complications comme la pneumonie et la détresse respiratoire. Les autres traitements sont symptomatiques et supportifs.

Tableau récapitulatif des principales leucodystrophies

Nom Constituant de la myéline affecté Hérédité Gène identifié Diagnostic prénatal Thérapie
Leucodystrophie métachromatique Sulfatide Récessive autosomique Oui Oui Greffe de moelle osseuse(forme juvénile)
Maladie de Krabbe Galacto-cérébroside Récessive autosomique Oui Oui Greffe de moelle osseuse (forme juvénile)
Adrénoleucodystrophie - Adrénomyéloneuropathie Acides gras à très longues chaînes (AGTLC) Liée au sexe Oui Oui Greffe de moelle osseuse.Régime préventif ?
Maladie de Pelizaeus-Merzbacher Protéolipide Liée au sexe Oui Oui Non
Maladie de Canavan Acide N-acétyl aspartate Récessive autosomique Oui Oui Non
Syndrome CACH ? Récessive autosomique Non, Localisation sur le chr. 3 Non Non
Leucodystrophie avec macrocéphalie et cystes ? Récessive autosomique NonLocalisation sur le chr. 22 Non Non
Syndrome d’Aicardi-Goutières ? Récessive autosomique Non Non Non
Maladie d’Alexander ? Sporadique Non Non Non

Leucodystrophies : Symptomes

Le diagnostic, en l’absence de marqueur, nécessite d’avoir éliminé les anomalies acquises de la substance blanche (post-infectieuse, anoxo-ischémique, toxique ou inflammatoire) et les autres leucodystrophies avec marqueur métabolique (maladie de Krabbe, leucodystrophie métachromatique, adrénoleucodystrophie, maladie de Canavan, encéphalopathie mitochondriale...), neuropathologiques (maladie d’Alexander) et/ou génétique (maladie de Pélizaeus-Merzbacher) connus.

Il faut également exclure une nouvelle entité clinico-radiologique, la leucodystrophie avec mégalocéphalie et kystes.

Manifestations cliniques

Cette nouvelle entité définie sur des critères clinico-radiologiques a initialement été décrite chez l’enfant. Le début est marqué, après un développement initial normal ou modérément retardé, par l’apparition d’un syndrome cérebello-spastique rapide avant 6 ans. La survenue d’épisodes d’aggravation brutale, après des traumatismes crâniens minimes ou des infections banales conduisant souvent à des coma inexpliqués ou à des épisodes de léthargie avec vomissements, est très fréquente. Les fonctions cognitives sont longtemps relativement préservées. Au cours de l’évolution peuvent apparaître des crises épileptiques, une atrophie optique puis des signes d’atteinte du tronc cérébral (troubles de déglutition, troubles respiratoires...). Le décès est fréquent dans la première décade.

Plus récemment, des cas plus tardifs et d’évolution plus lente ont été rapportés avec une maladie débutant après 10 ans, dans l’adolescence voire chez l’adulte jeune. La symptomatologie peut dans ces cas débuter par des troubles de l’humeur et les signes moteurs être plus tardifs.

Leucodystrophies : Traitements

Le traitement est actuellement purement symptomatique.

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Les traitements sont envisagés différemment selon le type de Leucodystrophie

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